分享一篇近期发表在J. Am. Chem. Soc.上的研究进展，题为Hydrotrifluoroacetylation of Alkenes via Designer Masked Acyl Reagents。这篇文章的通讯作者是美国天普大学的Daniel K. Kim。

    氟原子和含氟取代基可以赋予有机化合物独特且多样化的化学特性与生物功能。例如，具有三氟乙酰基(CF₃CO)的药物分子通常会具有较好的代谢稳定性、亲脂性、结合选择性以及潜在的酶抑制特性。因此，如何简单高效地引入三氟乙酰基受到了广泛关注。

    通常来说，酰基会以亲核性自由基的形式与碳碳双键反应而引入有机分子中。然而，三氟甲基具有强吸电子效应，会使三氟乙酰基转变为亲电性自由基，从而无法与缺电子烯基底物加成。为拓展三氟乙酰自由基的应用范围，本文中作者设计了一种酰基掩蔽试剂，经过光催化的氧化还原脱羧过程可以转变为亲核性自由基，最后与烯基底物偶联后经过缩酮脱保护过程即可引入羰基(图1)。

图1. 酰基掩蔽试剂的设计思路

    为确定最佳的酰基化试剂，作者合成多种缩酮保护或杂环保护的三氟乙酰甲酸，并且测试了它们在光催化剂4CzlPN和Cs₂CO₃存在时，波长为456 nm的光照射下的反应效果(图2)。结果表明，3、4和5的反应效果明显优于未进行掩蔽的1，这也印证了前文所提到的极性反转效应(图2)。此外，实验结果还表明光催化剂、Cs₂CO₃以及光照也是反应必不可少的。由于5相对来说更易于合成且脱保护，作者以5作为反应试剂评估了其适用的底物范围，包括杂环烯烃、芳香族烯烃以及 α, β-不饱和羰基化合物等(图3)。

图2. 反应条件优化

图3. 反应底物筛选结果

    随后，作者研究了环状缩酮产物的脱保护过程。意料之外的是，简单的酸处理过程无法脱除缩酮保护基，这可能是因为强吸电子性的三氟甲基稳定了缩酮结构。因此，如图4所示，作者尝试采用BBr₃脱保护，结果发现5、6元环的缩酮结构能够被高效脱除，而由试剂3得到的噁唑烷衍生物在此条件下的脱保护效果较差。反之，虽然5、6元环的缩酮结构无法在弱酸性条件下脱除，但是噁唑烷衍生物则可以高效脱除，从而为Lewis酸性敏感的产物提供了可行的三氟乙酰化途径。

图4. 缩酮形式三氟乙酰基的脱保护过程

    为说明这种三氟乙酰化产物的合成用途，作者基于氯雷他定的衍生物52进行了一系列合成转化尝试，包括氧杂环丁烷衍生物、羟基还原产物等(图5)。其中，氧杂环丁烷衍生物已经被证明生物学特性方面得到改善，例如更高的代谢稳定性。

图5. 三氟乙酰化产物可能的后修饰路径

    总的来说，作者报道了一种光氧化脱羧生成极性反转三氟乙酰自由基的方法，并且证明了该类自由基中间体与缺电子烯基底物反应的可行性。此外，这种含有三氟甲基酮结构的产物还便于后续修饰，有助于下一代生物功能小分子的研究，包括药物靶点和农用化学品等。

作者：QJC  审校：WS

DOI: 10.1021/jacs.3c04294

Link: https://doi.org/10.1021/jacs.3c04294