给大家分享一篇angewantde上的文章，“Chemoselective amide-forming ligation between acylsilanes and hydroxylamines under aqueous conditions”，本文的通讯作者来自天津大学药物科学与技术学院的Rajavel Srinivasan教授，该课题组的研究方向为开发新的生物正交反应，利用C-H活化等方式拓展化学合成在化学生物学中的应用。

      酰胺键的形成是化学工业和学术界最广泛使用的反应之一，该反应广泛地应用于各个领域之中，例如多肽、蛋白质合成，材料（MOF、水凝胶等）。同时，酰胺键对于调节蛋白质和小分子的药物的结构和功能至关重要。因此，酰胺官能团在现代研究中至关重要，并且需要开发出可持续和化学选择性的形成酰胺键的方法。

      产生酰胺键的最常用方法是在有机溶剂中，在化学计算量的偶联剂和碱存在下，使羧酸和胺缩合。由于缺乏化学选择性，水不相容性和大量有机废物的产生，使得传统的形成酰胺键的方法并不适用在化学生物学和化学文库合成应用中。为了更好地将其应用于生物合成体系中，目前已经报道了许多非经典的酰胺键形成反应，这些反应克服了传统方法的局限性。在这些反应中，天然化学连接（NCL），α-酮酸-羟胺连接（KAHA ligation）和酰基三氟硼酸钾连接（KAT ligation）已经广泛用于肽和蛋白质化学中最前沿，生物结合和抑制剂发现。这些反应具有高度的化学选择性，可以在温和的水性条件下发生。然而，较慢的反应速率是NCL和KAHA ligation的主要限制。相反，KAT的连接速度很快，并且可以在等摩尔反应物的稀浓度下发生，因此使其成为处理大分子的理想选择。但是，缺少快速方法合成基于多种结构的含有酰基三氟硼酸钾的分子限制了它的广泛应用，尤其是在基于片段的药物发现和化合物库合成领域，通常涉及成百上千个不同的小分子片段。

      为了从易于获取的起始原料中发现有效的酰胺形成连接，作者考虑了酰基硅烷。由于硅原子的正诱导作用，酰基硅烷在反应性与酮完全不同。作者推测羟胺是否可以与α-酮酸/ KAT类似的方式与酰基硅烷反应以提供酰胺键。基于此，本文作者本文发展了一种在水性条件下酰基硅烷和羟胺之间的化学选择性酰胺的反应。该反应产率高，操作简单并且可以在暴露在空气中进行。

    首先，作者从溶剂以及pH值方面优化了该反应的条件，发现在Citric acid以及单纯在水相的条件下，均可以得到很高的反应产率。接下来，作者研究了各种酰基硅烷和羟胺的底物范围。作者发现，该反应可以耐受广泛的反应性官能团，例如烯烃，炔烃，醛，酮，酯，内酯，酸，腈，胺，苯胺，叠氮化物，醇，苯酚和硫醇。总结来说，起始原料上的替代物的电子学对连接没有明显影响。同时作者还研究了通过使用O邻二乙基氨基甲酰基衍生的羟胺，将其束缚在不同的底物上，对已经批准的药物，肽，复杂分子和含有未保护功能的天然产物，研究了该反应的化学选择性，均可以实现很好地合成酰胺键。总的来说，该反应具有很好的普适性。

      对于该反应的机理，作者在TEMPO存在下进行ASHA连接时，收率不受影响，表明该反应未通过自由基途径进行。基于酰基硅烷和羟胺之间的结构，作者假定该过程可能是以下两种途径形成（A和B）形成酰胺。在这两种途径中，第一步是将羟胺氮亲核加成到酰基硅烷的活化羰基上，形成四面体半缩醛中间体a。在途径A中，中间体a通过[1,2]-甲硅烷基迁移进行布鲁克型重排，从而形成新的Si-O键形成亚胺b，该亚胺b可通过亚胺c水解为所需的酰胺e。作者推测该反应成功的关键可能是可能形成牢固的Si-O键。

      总的来说，本文作者本文发展了一种在水性条件下酰基硅烷和羟胺之间的化学选择性形成酰胺的反应。鉴于其简单性和高效性，这种连接方法有潜力在药物化学和化学生物学领域中展现出新的应用。

本文作者：LSC

原文链接: https://doi.org/10.1002/anie.202012459

原文引用：DOI：10.1002/anie.202012459

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