手性苄胺广泛存在于药物（Rivastigmine，Cinacalcet）、农用化学品（Indaziflam）、手性助剂和催化剂配体中（Figure 1）。催化不对称C(sp³)-H官能团化是合成光学纯有机化合物的有效方法，但C-H键的不对称转化仍充满挑战。近年来，手性过渡金属配合物的设计促进了催化不对称C(sp³)-H胺化反应的发现，其主要涉及由叠氮化物产生的氮烯或存在I(III)氧化剂。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

目前，在手性Rh、Ru、Ir和Co复合物或突变的P450酶存在下，分子内不对称C(sp³)-H胺化已经实现；相比之下，相应的分子间反应研究较少。继Müller开发了手性Rh(II)配合物之后，Hashimoto和Davies等人报道了不对称苄基C(sp³)-H胺化的新催化剂，但该方法需底物过量且对映体控制能力有限。随后，Bach在Rh₂(esp)₂复合物的启发下开发了超分子方法，但其产率和对映选择性一般且适用范围仅限于3-苄基喹诺酮。近日，法国巴黎-萨克雷大学Philippe Dauban课题组利用新的苄基氨基磺酸酯作为氮烯前体和手性Rh(II)络合物为催化剂，实现了各种苄基底物的催化不对称分子间C(sp³)-H胺化（Scheme 1），该成果发表在近期Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.201902882）。

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首先，作者研究了乙基苯1a与苄基氨基磺酸酯3a在手性络合物[Rh₂(S-tfpttl)₄]（4a）催化下的反应（Table 1）。初步实验结果显示，苄基氨基磺酸酯可以作为高活性氮烯源。接下来，作者利用4a催化下乙基苯的胺化筛选了各种氨基磺酸酯，发现苄基氨基磺酰氮烯具有高反应性，其中五氟苄基氨基磺酸酯3e的反应效果最佳。因此，3e被选为氮烯前体进行后续研究。

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其次，作者评估了溶剂对产率和对映选择性的影响，并发现三氟甲苯效果最好（产率：92%；e.r.，82:18）。同时，作者筛选了各种二铑(II)络合物，揭示了全氟化邻苯二甲酰基保护基对对映选择性的关键影响。

接下来，作者研究了氨基酸侧链对反应过程的影响（Table 2），并发现对映选择性随配体侧链体积的增大而增加。因此，取代基从甲基转换为叔丁基取代基、金刚烷基或3,5-二甲基金刚烷基时，反应产率和对映选择性均可以提高。其中，Rh₂(S-tfptad)₄（4b）在提高对映选择性方面效果更好。最后，作者将催化剂负载量降低至1 mol％或0.1 mol％，反应的反应性和选择性均保持相同水平。因此，作者选择8和9的条件研究了不对称苄基C(sp3)-H胺化的范围（Scheme 2）。

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随后，作者利用优化的反应条件评价了各种底物。当用络合物4b（1 mol%）时，反应分离产率高达99％（e.r.，92:8），且该反应可以在mmol规模上进行，还可以略微改善其e.r.值（e.r.，94.5:5.5），但在某些情况下，其产率下降约5-15％。作者还发现C(sp³)-H胺化可以耐受吸电子和给电子取代基，含富电子的底物具有更高的转化率。另外，增加取代基的体积（如叔丁基或芳基）可以提高反应得选择性。而对于化合物2ge和2je，乙基取代基对区域选择性更有利。此外，作者还研究了具有较长侧链的底物，虽然具有良好的产率（40-81％），但选择性大大降低。

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然后，作者将Rh₂(S-tfptad)₄（4b，1 mol%）应用于更复杂的底物（Figure 2）。一方面，作者利用脱氢松香酸甲酯类似物得到单一异构体2ue（65％）。另一方面，舒巴坦衍生物2ve和肉桂酸2we均表现出优异的化学选择性，反应仅发生在苄乙基部分。

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最后，作者在克级规模上进行了C(sp³)-H胺化反应（Scheme 3），利用1m为底物以90％的产率得到2me（e.r.，94.5:5.5），并发现Rh₂(S-tfptad)₄复合物可以诱导(S)-对映体的产生。在温和条件[75℃，溶剂：乙腈/水（2:1），碱：吡啶]下，反应即可脱除氨基磺酰基得到定量产率的游离胺。

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结语：

Philippe Dauban课题组发展了五氟苄基氨基磺酸酯（3e）/手性铑配合物Rh₂(S-tfptad)₄（4b）参与的催化不对称分子间C(sp³)-H胺化反应。该反应具有广泛的底物适用范围、优异的产率（可高达99%）和对映选择性（可高达89%）。此外，作者揭示了苄基氨基磺酸酯作为氮烯源的高反应性。