用于蛋白质翻译后修饰的新型生物相容性方法的开发极具挑战性，但其对于改进化学探针和优化抗体药物偶联物（ADC）等下一代生物疗法至关重要。在此，默克公司Simon B. Lang团队介绍了一种自下而上构建的水相光/镍催化交叉偶联反应，用于对多肽和蛋白质上半胱氨酸残基的化学选择性芳基化，以及其在ADCs制备中的应用。除此之外，作者还通过示例展示了各种芳烃键合，实现了小分子、探针和细胞毒性荷载的有效结合。通过构建具有靶标介导的体外细胞毒性活性的新型 ADC，突出说明了这种新型生物偶联平台在开发药物领域中的用途。

        以生物制剂为基础的药物能够以小分子药物无法实现的方式调节各疾病领域的靶点，从而改变了目前临床应用的形势。而下一代治疗药物的发现与优化有赖于与蛋白质兼容的选择性合成技术的发展。现如今，抗体-药物偶联物（ADCs）利用合成连接体将小分子有效载荷共价连接到抗体上进行靶向递送，是化学与生物学之间日益增强的协同作用进而影响人类健康的一个例子（图1、图2）。迄今为止，全球有12种ADCs被用作药物，目前有超过140种ADCs正在进行临床试验，这得益于数十年来为获得新连接体有效载荷和优化其生物物理特性而进行的化学方法学开发。

图片来源：JACS

        现代ADC设计通常采用连接体来进行有效载荷，通过马来酰亚胺在选择性快速反应中与抗体的半胱氨酸残基发生化学特异性连接（图1）。由此产生的ADCs是琥珀酰亚胺非对映异构体的异构混合物，其容易在体内通过逆Michael反应或其他机制过早地释放有效载荷。用非手性芳基亲电体取代马来酰亚胺手柄虽然非常可取，但目前仅限于活化的芳烃支架，导致硫醚易受生物活化/亲核置换途径的影响。

        为了解决这些限制，作者试图开发一种通过惰性S-C(sp2)键将有效载荷附着到抗体半胱氨酸上的有效方式，以加速药物开发过程中对化学方式的探索。这些连接未活化芳香环的化学键是通过金属介导的交叉偶联反应形成的，由于需要在稀释水溶液条件下实现快速动力学以及对数百个具有活性氨基酸残基的选择性，因此很难开发用于蛋白质的交叉偶联反应。

        目前，人们在金属催化的半胱氨酸残基芳基化方面取得了显著进展。然而，有关金属介导的抗体 Cys-芳基化的报道极为罕见。

图片来源：JACS

        作者假设，在抗体存在的情况下，能够从相应的普遍存在的芳基溴化物中原位生成活性芳基金属物种的水相体系，而这将允许从以前生物药物发现工作无法获得的化学空间领域快速合成共轭物（图2）。

        由于可见光光催化剂具有启动和维持镍催化循环的能力，而且在水性环境中与生物大分子（多肽、蛋白质和 DNA）具有广泛的兼容性，作者推测一个与水相兼容的镍/光还原介导平台可以开启抗体半胱氨酸残基与芳基溴化物的直接偶联（图2）。反应设计的关键是牺牲电子供体，它能促进低价镍物种的光催化生成及其在原位生成的芳基卤化物氧化加成复合物，同时保护了传统上易氧化的氨基酸残基。在此，作者报道了一种光/镍催化半胱氨酸-溴芳烃交叉偶联平台的发现及其在广泛便捷的抗体生物偶联中的应用，包括新型细胞毒性ADC的创建。

标题：Nickel-Catalyzed Antibody Bioconjugation

作者：Vlad Bacauanu, Zoe N. Merz, Zhong L. Hua, and Simon B. Lang*

链接：https://pubs.acs.org/action/showCitFormats?doi=10.1021/jacs.3c10185