众所周知，药物筛选是发现先导化合物的重要途径，而好的化合物库则是药物筛选的必备武器。苯环、吲哚等(杂)芳环在药物分子中普遍存在。研究表明，利用去芳构化策略以及利用三维饱和碳环结构对二维平面的(杂)芳烃进行等排置换的策略，不仅极大地拓展小分子药物的三维化学空间，而且可以显著提高药物活性分子的药代动力学和理化性质，从而进一步提升新药研发成功的几率。双环[2.1.1]己烷(BCHs)是一类新型的邻位和间位取代苯的三维(3D)生物电子等排体，其在药物设计和开发中的重要地位日益凸现（图1a）。为了一步丰富BCHs的结构，双环[1.1.0]丁烷(BCBs)参与的环加成反应现已成为合成该类分子的重要方法。但已知的催化体系主要集中在实现BCBs与缺电子烯烃或苯乙烯衍生物的环加成反应（图1b）。而对于BCBs与富电子(杂)芳烃的环加成反应研究则相对较少。这是由于破坏处于基态的稳定的芳香结构需要跨越很大的能垒。因此BCBs与富电子(杂)芳烃的去芳化环加成反应极具挑战性。

湖南大学冯见君教授课题组长期从事小环化合物的环加成反应研究。近日，该课题组报道了银催化吲哚与双环[1.1.0]丁烷去芳构化[2π+2σ]环加成反应，原子经济性合成双环[2.1.1]己烷并吲哚啉产物。值得一提的是：在2022年Glorius等人利用光催化能量转移的策略率先实现了吲哚与BCBs的[2π+2σ]环加成反应，但该反应仅局限于N-Boc保护的含吸电子取代基的吲哚与单取代的BCB底物（图1c）。最近，有研究实现了Yb(OTf)₃催化的BCB酮底物与N-烷基保护的吲哚的[3+2]环加成反应，但该反应对1,3-二取代的BCB底物的兼容性不好。并且由于该反应经过经典的偶极环加成模式使得吲哚的亲核性的C3位进攻BCB底物的亲电位点。但在冯见君教授的工作中，利用银催化体系则在温和的条件下高效地实现了N-无保护的吲哚与1,3-二取代的BCB底物的[2π+2σ]环加成反应，以高达99%的产率一步构建多达4个连续季碳中心（图2-3）。并且产物的单晶结构表明该环加成反应具有“反直觉”的区域选择性，即：环加成产物中吲哚的亲核性的C3位与BCB的亲核位点成键。这一现象表明银催化的[2π+2σ]反应经历了全新的反应模式（图1d）。

总之，冯见君教授课题组通过发展银催化体系实现了吲哚与双环丁烷的新型[2π+2σ]环加成反应。该反应同时融合了去芳化策略与等排置换策略，进一步拓展了富含sp³碳的双环[2.1.1]己烷分子的化学空间。