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以顺铂(CDDP)为代表的铂类抗癌药物是治疗恶性肿瘤最常用的化疗药物,然而,耐药性严重制约了它们的疗效和长期使用。很多肿瘤对铂类药物具有先天耐药性,即使有良好响应性,随着时间和剂量的累积,也容易出现获得性耐药性,导致治疗失败。因此,克服耐药性是铂类抗癌药物亟待解决的重要问题。耐药性与药物积累、药物外排、DNA损伤修复等因素有关,但近年来发现,它也与肿瘤细胞的代谢有关。 胆固醇是细胞膜的重要组成成分,胆固醇代谢异常和肿瘤的发生、发展密不可分,是恶性肿瘤的重要特征之一。肿瘤细胞需要大量胆固醇来满足自身快速生长的物质需求,胆固醇积蓄可支持肿瘤细胞分裂和增殖,使其逃避凋亡,从而促进其生长。最近发现胆固醇代谢异常与耐药性有关,降低细胞内胆固醇含量是克服耐药性的潜在方法之一,例如使用他汀类药物会增强某些肿瘤对化疗的敏感性。靶向胆固醇代谢通路的抗肿瘤疗法已经在许多肿瘤细胞和动物试验中被证实,这为通过干预胆固醇代谢克服铂类药物耐药性带来了希望。 胆固醇代谢可以通过两种方式调节:(1)抑制胆固醇的生物合成途径,(2)促进胆固醇的外排或消耗。例如抑制低密度脂蛋白受体(LDLR)可以阻止细胞获取胆固醇;抑制酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶(ACAT1)可以防止胆固醇酯化并储存在脂滴中,从而降低细胞内胆固醇的浓度;激活ATP结合盒亚家族A1(ABCA1)可以促进胆固醇从细胞中移除;上调胆固醇外排信号肝X受体(LXRs)可以促进ABCA1等的表达,降低细胞内胆固醇的浓度。此外,提高过氧化物酶体增殖物激活受体PPARα表达可以激活脂解酶和减少载脂蛋白合成。 非诺贝特是一种有效的PPARα激动剂,可促进血清胆固醇和甘油三酯的降低,抑制肿瘤生长。非诺贝特酸(FA)是非诺贝特的衍生物,具有更加有利的药代动力学,能够快速诱导和持续生成活性氧(ROS)氧化脂质。近日,南京大学王晓勇教授课题组利用FA和CDDP设计了两种四价铂配合物FP和DFP,实验证明,它们不仅能抑制胆固醇代谢,而且对CDDP耐药肿瘤细胞显示出强大的抗增殖活性,是目前通过抑制胆固醇代谢克服铂类药物耐药性的首次报道。
蛋白免疫印迹实验证明,FP和DFP能下调A549/CDPP肺癌耐药细胞中LDLR和ACAT1的表达,上调ABCA1和PPARα的表达,说明它们可以阻断癌细胞中胆固醇摄取和积蓄,并加速其清除和氧化,这不利于癌细胞生长,而有利于克服细胞的耐药性。 除了调节胆固醇代谢外,FP和DFP在肿瘤细胞内还会损伤DNA,上调磷酸化组蛋白γ-H2AX、促凋亡蛋白Bax和凋亡蛋白p53,下调抗凋亡蛋白Bcl-xL,导致细胞凋亡;同时还能激活炎症小体NLRP3和半胱天冬酶-1(caspase-1),导致GSDMD裂解,产生GSDMD-N和IL-1β,引起细胞焦亡。以上作用使FP和DFP对多种CDDP耐药肿瘤细胞株如A549/CDDP和A2780/CDDP等具有很强的抗增殖活性,而且在荷瘤小鼠体内也表现出显著的抗肿瘤活性。尤其是DFP不仅抗肿瘤活性比CDDP强,而且全身毒性较低,有很大的临床应用潜力。 总之,胆固醇代谢在维持细胞内稳态和结构方面极其重要。抑制胆固醇合成或积蓄是克服肿瘤耐药性的独特策略。FP和DFP通过抑制胆固醇代谢相关蛋白表达和活性降低肿瘤细胞内的胆固醇含量,破坏细胞生长和增殖的物质基础,既增强了CDDP的抗肿瘤活性,又规避了肿瘤的耐药性,为克服铂类药物耐药性提供了新思路。 论文信息 Overcoming Cancer Resistance to Platinum Drugs by Inhibiting Cholesterol Metabolism Ying Wang, Linxiang Cai, Hui Li, Hanhua Chen, Tao Yang, Yehong Tan, Zijian Guo, Xiaoyong Wang 论文共同第一作者是南京大学生命科学院的王莹和蔡林祥博士,通讯作者是南京大学医药生物技术全国重点实验室的王晓勇教授。 Angewandte Chemie International Edition DOI: 10.1002/anie.202309043
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