Chem. Eur. J. :可见光驱动的脂肪族胺、缺电子端炔和CF3SO2Na 的多组分两步一锅反应合成 β-CF3

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烯胺作为一类重要的含氮有机小分子中间体,因其反应位点多、反应活性高而被广泛应用于多种含氮杂环化合物及其衍生物的合成中。此外,烯胺广泛存在于许多药物、功能材料和天然生物活性分子结构当中(图 1),因而烯胺化合物的合成已成为研究热点之一。众所周知,由于三氟甲基具有较强的电负性,高稳定性以及良好的脂溶性,使得三氟甲基的引入可有效的改善药物分子的理化特性,从而影响药物分子在体内的分布,进而加速其在体内的吸收代谢等过程。因此,将三氟甲基引入烯胺结构单元来合成β-三氟甲基烯胺化合物在药物设计和开发种具有重要意义,并引起了有机化学家们的广泛关注。早期合成β-三氟甲基烯胺化合物的方法主要通过烯/炔的氨基三氟甲基化反应、烯胺/炔酰胺的三氟甲基化反应、贵金属催化的三组分一步反应。这些合成方法尽管取得了一定的发展,但仍有许多限制,例如需要使用昂贵且有毒金属催化剂、特殊的配体或反应前体、不稳定或昂贵的三氟甲基试剂、以及需要繁杂的合成步骤和苛刻的反应条件等。



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针对以上问题,江苏科技大学(Jiangsu University of Science and Technology)陈孝云课题组首次报道了一种在可见光诱导下,通过Na2-Eosin Y催化的脂肪族胺、丙炔酸酯和CF3SO2Na(Langlois reagent)三组分两步一锅反应合成β-三氟甲基烯胺的方法(图3)。该合成途径可用脂肪族伯胺、环状或非环状脂肪族仲胺为底物,对常见官能团具有很好的耐受性。其中,脂肪族伯胺作为偶联底物时,仅以E-构型获得的相应产物。值得注意的是与先前合成β-CF3 烯胺的方法相比,该多组分策略具有以下优势:(a)无需任何昂贵且有毒的金属催化剂、配体;(b)反应条件温和:常温常压、且对空气和水不敏感;(c)使用的反应原料无害、稳定且市售易得;(d)可轻松实现克级规模的反应以及(e)能够用自然阳光驱动。本工作很好的克服现有合成β-CF3烯胺化合物存在的相关缺陷,为β-CF3烯胺化合物的合成提供了新的思路。

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作者基于前人相关工作和一系列控制实验结果提出如下合理反应途径(图 4)。首先,胺和缺电子端炔通过迈克尔加成反应生成 (E)-烯胺中间体 I。催化剂Na2-Eosin Y在可见光照射下通过光激发转化为[Na2-Eosin Y]*,随后与TBHP 进行单电子转移(SET)产生叔丁氧自由基和羟基阴离子,同时生成[Na2-EosinY]•+。其中,叔丁氧自由基与CF3SO2Na作用生成三氟甲基自由基,随后该•CF3与烯胺中间体 I 发生自由基加成反应从而得到新的烷基自由基中间体 II。该中间体II被[Na2-EosinY]•+氧化生成阳离子中间体III。最后,该中间体III 在碱(Na2CO3或 t-BuO-)的作用下发生去质子化,得最终目标产物 4(路径A)。同时该反应过程也可能按路径 B进行。

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文信息

Visible-Light Irradiated Multicomponent Reactions of Aliphatic Amines, Propiolate Acid Esters and CF3SO2Na for Accessing β-CF3 Enamines

Yisong Tang, Mingyang Huang Liang Jiang, Xiaotong Zhang, Shaojun Zheng, Yong Yang, Xiao Yun Chen


Chemistry – A European Journal

DOI: 10.1002/chem.202302249




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