近日，美国堪萨斯大学Ryan A. Altman课题组在Nature Chemistry上在线发表了关于有机碱和金属Pd共同作用的远端C-H官能化和脱羧偶联合并的相关反应的最新研究工作（DOI:10.1038/s41557-020-0428-1）。
C-H键广泛存在于有机分子中，由于其具有很高的键能以及碳元素和氢元素电负性接近，使得C-H键极性很小且具有很强的惰性。因此，在温和条件下实现对其选择性官能化一直是有机化学家的关注热点。传统的可以实现对位C-H活化的反应可以分为四类，如Fig 1所示：a). 基于富电子底物的邻、对位C-H键官能化反应，容易形成邻、对位取代产物的混合体系；b). 定位基团导向的对位C-H官能化反应，需要额外的步骤安装并卸除定位基团；c). 催化剂控制的选择性C-H活化反应，反应底物局限于缺电子吡啶或者缺电子芳烃；d). 通过特殊的硫基自由基中间体进行后续的转化反应。这些合成方法无论是在反应条件、反应底物还是产物的分离上均具有一定的局限性。因此，作者在传统的脱羧偶联反应的基础上，仅仅通过在反应体系中加入简单的有机碱就可以将C-H活化与脱羧偶联这两种反应结合在一起，以此实现了选择性的对位C-H官能化反应（Fig 1e）。
作者首先选取1作为底物对碱进行了筛选，并确认最优反应条件为2.5 mol% Pd(PPh3)4, 1.0equiv. Et3N, 1,4-dioxane, 100 ℃下，可以以75%的分离产率得到目标产物2（Fig 2a, entry 18）。从筛选结果中不难看出，碱的空间位阻和碱性强度影响反应的选择性，小的空间位阻和强的碱性有利于目标产物2的生成。
作者随后又对反应的适用性进行了进一步的研究。在标准反应条件下，邻位和间位取代的底物反应良好，均可以以较高的收率得到目标产物6。此外，对于非苄基型的底物8，可以在原位生成脱羧偶联的酮类产物9。通过将加入的碱改为四甲基胍，该类反应对于烷烃类双取代底物同样适用。作者随后又探究了空间位阻对反应的影响，间位双取代的底物只能生成原位脱羧偶联的产物，无对位C-H活化产物的生成；邻对位取代的底物同样只能生成原位脱羧偶联的产物，无邻位C-H活化产物的生成。
作者结合后续的控制实验和密度泛函理论（DFT）计算推测出可能的反应机理，如Fig 3所示。Pd(0)与底物1氧化加成，通过脱羧反应脱去一分子CO2，形成Pd-C和Pd-O两种连接方式的可以相互转换的中间体。Pd-C类的中间体不可逆的转化成副产物3；Pd-O类的中间体可逆的转化成去芳构化中间体以实现C-C键的构建，并通过脱金属化和1,5-氢迁移促进芳构化反应生成目标产物2。
总结一下，作者通过向反应体系中添加有机碱实现了远端C-H官能化和脱羧偶联合并的相关反应。该反应通过对位C-H活化可以选择性的构建C-C键，其中涉及一个去芳构化中间体的生成，这一中间体可能存在于其他类别的反应中，利用这一方法可以设计出新的合成策略并合成出目前还无法获得的新的化合物分子。
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