芳胺是众多医药和生活物质中的重要结构基团。经典的芳烃胺化反应包括条件剧烈的多步反应（如硝化/还原反应）、重排反应（如Beckmann、Curtius）、或强缺电子芳烃的替代亲核取代反应。以上方法逐渐被过渡金属介导的预官能化底物（例如Ullman-Goldberg、Chan-Evans-Lam、Hartwig/Buchwald）的偶联胺基化或芳基阴离子与亲电胺化试剂的反应所取代。近年来， C-H直接官能化反应备受关注，科研人员为区分各种相似的芳基C-H键，已经开发了一系列导向基辅助的C-H官能化方法。这使得官能化反应具有高区域选择性，主要在导向基邻位进行，并且不受电性或者空间位阻影响。然而，由于空间或几何约束，间位选择性C-H官能化反应仍具挑战性。尽管Catellani降冰片烯接力反应设计的U形导向基以及其他方法能有效地实现间位官能化，但直到2016年余金权课题组才首次报道了间位选择性C-H芳烃胺化反应。由于该反应条件苛刻，导致其合成应用受限。近日，美国达拉斯西南医学中心J. R. Falck教授报道了在惰性氛围下FeCl3催化芳香族吡啶甲酸苄酯的直接间位选择性H2N胺基化反应，该方法条件温和，操作简单。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.9b13753）。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
起初，作者以吡啶甲酸苄酯1为模型底物，通过对过渡金属催化剂和亲电胺基化试剂进行筛选，确定FeCl3和市售的羟胺-O-磺酸（HOSA）组合时效果最好。随后作者考查了溶剂、碱、温度等条件，发现以HFIP作溶剂，Et3N为碱，反应在室温下能以72%的收率得到目标的间位胺基化产物2。室温下经K2CO3处理能脱掉2中的吡啶甲酸导向基可得到3-氨基苄基。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
在最优反应条件下，作者考察了吡啶甲酸苄酯的范围（Table 2）。在苯环上不同位置连有吸电子或给电子基（如甲基、甲氧基、酯基等）的底物能顺利得到相应的产物（3-6，11-16）。反应可以耐受多种苄位取代基，以良好的收率得到产物7-10。吡啶甲酸苯乙酯底物可得到间位和对位胺化混合物17a，b以及18a，b（Table 2B）。区域异构体的出现大概是由于乙基侧链具有延伸范围。为进一步证明该方法在后期分子和药物应用中的实用性，作者研究了几个多环和多官能化的底物（Table 2C）。1-萘酚和2-萘酚均会在两个环中发生官能化，分别产生19a、b和20a、b。而2-联苯甲醇则以3:1的比例得到混合物21a、b。此外，复杂分子二肽22和吡嗪23也能顺利进行间位选择性胺化。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
随后，作者研究了该反应的动力学同位素效应（Scheme 2）。1及其氘代类似物2,3,4,5,6-d5吡啶甲酸苄酯与少量的胺化试剂在室温下进行竞争性胺化反应，结果得到KH/KD比例为1。这表明C-H裂解不是反应的决速步，因此排除了可能的金属催化的 C-H活化途径。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
作者进一步合成了N-氨基吡啶鎓盐24，其在标准条件下无法得到间位胺化产物2。这也排除了其作为胺化中间体的可能。因此作者推测反应可能的机理为吡啶甲酸酯导向的铁-氮宾亲电芳基取代（SEAr）。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
总结：经典亲电芳香族官能化的选择性与强亲电试剂和对Crum-Brown-Gibson取代规则（邻位/对位与间位）的遵守有关。因此，富电子和电中性底物的间位官能化普遍受限。该吡啶甲酸酯导向的C-H间位官能化为远程芳烃官能化提供了有效途径。鉴于其原子和经济效率，作者期望该方法可以拓展至其他C-H官能化转化。
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