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作为曼尼希反应的一个重要的分支，羰基化合物的α-胺甲基化是引入胺甲基到简单有机分子的一种强大的方法，生成的β-胺基羰基化合物可以用于合成许多天然产物和生物活性分子。一般来说甲醛衍生的亚胺或者亚胺盐都不太稳定，通常是由甲醛与芳香胺反应，或者由α-氨基甲基醚，N,O-乙缩醛，1,3,5-三芳基-1,3,5-三嗪原位生成。在此背景下，通过胺或手性Lewis酸催化剂不对称活化亲核性的羰基化合物已经被用于实现该类转化的不对称转化。虽然活化亲核试剂的策略可行并且有较好的对映选择性，但是该亲核试剂通常限定于本身较为活泼的底物，如：未修饰的酮和1,3-二羰基化合物。另一方面，虽然手性Brønsted酸活化稳定的亚胺的策略已经被广泛应用到不对称曼尼希反应，但是这种亲电不对称活化的策略目前尚未被应用到原位生成的甲醛亚胺的胺甲基化反应中，可能归因于甲醛亚胺的不稳定的性质以及碳原子上缺少有效的空间位阻环境无法实现更好的立体选择性控制。
近些年，胡文浩课题组已经证实基于活性鎓叶立德亲电捕获的金属卡宾参与多组分策略能很好的实现以前反应低效甚至不可能的反应。而这其中，曼尼希类型的芳亚胺捕获氧鎓的反应可以快速合成β-氨基醇。在铑/手性磷酸(CPA)的协同催化下，CPA在氧鎓和亚胺底物上的双氢键活化很好的保证了该反应的立体控制（10.1002/tcr.201600124）。
受此启发，该课题组设计了一种α-重氮酮、醇、1,3,5-三芳基-1,3,5-三嗪参与的三组分反应，期望通过类似的双氢键活化模式，从而能实现甲醛亚胺的亲电不对称活化发生不对称胺甲基化反应，合成一系列手性β-胺-α-羟基酮，这类化合物广泛存在合成以及药物领域（Nat. Commun. 2020. 10.1038/s41467-020-15345-2）。
设计这种三组分反应有三个挑战：(1)1,3,5-三嗪原位生成的醛亚胺在反应体系中的浓度很低，因此亲核试剂捕获氧鎓变得很低效，更倾向于得到非目标的O-H插入产物。(2)1,3,5-三芳基-1,3,5-三嗪在金属催化下可能与重氮进行[4+1]环加成反应，降低目标的三组分反应产物的产率；(3)还没有实验证实是否CPA和两个活性中间体能有效的形成双氢键，这也是由于它本身不稳定的性质、反应过程中的浓度低、原位生成醛亚胺的碳原子上缺少取代基。
首先，该作者选择以1,3,5-三芳基-1,3,5-三嗪3a作为甲醛亚胺的前体，在铑(II)/磷酸共同催化下优化不同的重氮酮和苄醇1a的三组分反应。控制实验表明Rh(II)和CPA都是必不可少的。当缺少CPA时，检测不到三组分反应的产物，相反2a和3a的[4+1]环加成反应成为了主反应。 在得到最优反应条件之后，作者首先对苄醇的底物范围进行了探究。结果表明苄醇底物的位阻比电子密度对反应的对映选择性有更大的影响。进一步增加醇化合物的位阻导致无法得到目标产物，这表明转化的发生和位阻之间存在一个严格的平衡。 三嗪的底物范围较广，电子效应和位阻效应在对映选择性方面不明显。 由于手性β-氨基-α-羟基酮有很好的合成潜力，作者又继续扩大醇的底物范围。烷基醇、烯丙醇和炔丙醇也能顺利的反应，其中烯丙基和炔丙基有利于进一步衍生化β-氨基酮。该方法还可以对各种天然产物的醇类化合物进行后期修饰。 商品化药物的修饰和两个药物结构的连结对于发现新的药物分子有很大的作用。利用该策略将抗HIV药物Darunavi和胆固醇连结，能高产率和非对映选择性的生成新化合物4m。更惊奇的是，水也可以作为亲核试剂参与反应生成手性β-氨基-α-羟基酮。 为了探究该反应的机理，作者进行了两个控制反应。首先，在标准条件下，将单独制备的O-H插入产物7 与3a进行反应，该反应无法进行。这个结果表明该转化不是经历O-H插入/曼尼希反应的分步路径。另一方面，作者将只使用铑(II)催化剂时生成的[4+1]环加成产物8，在标准条件下与1j反应，该反应同样无法进行。因此也排除了8作为转化反应中间体的可能。 此前已有报道提出烯醇中间体是α-重氮酮和醇的O-H插入和重排反应的关键中间体，相关的DFT计算也支持了这一可能。为了证明烯醇是否能参与本转化，作者分别使用2-重氮-1-四氢萘酮和1-重氮-2-四氢萘酮进行了平行反应，都得到相同的主产物，这表明了是烯醇中间体而不是氧鎓参与了该转化。 总结，在铑(II)/手性磷酸催化下，胡课题报道了一种由α-重氮酮、1,3,5-三嗪、醇三组分参与的不对称催化反应。通过甲醛亚胺的亲电不对称活化实现不对称胺甲基化反应，合成一系列手性β-胺-α-羟基酮化合物。各类的醇包括简单的脂肪醇，复杂的天然产物醇和水都可以进行反应，反应的效率高且对映选择性好。
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