喹诺酮是生物医药领域的一类明星分子，作为天然产物和合成材料中常见的一类含氮杂环化合物，是构成众多药物分子的核心骨架。如治疗HIV的药物Evitegravir，缓解哮喘的药物Nedocromil，抗疟药endochin、floxacrine，以及抗生素类药物Norfloxacin、Ofloxacin、Moxifloxacin等。鉴于这一骨架的重要性，合成工作者在此方面付出过巨大的努力，但此类反应通常存在步骤冗长、条件苛刻、收率低、需要过渡金属催化、普适性差等问题。因此，开发一种简单、高效、绿色的有机合成方法是科学家们长期以来的不懈追求。

中国中医科学院青蒿素研究中心孙鹏课题组开发了一种新的制备4-喹诺酮类化合物的策略。该方法以靛红酸酐/靛红和1,3-二羰基化合物为底物，在碱作用下发生脱羰环化，实现了两种不同途径的4-喹诺酮合成，此类反应的副产物只有CO₂和水，不会对环境造成污染，且其E因子（environmental factor）远低于其他反应，实现了该类化合物绿色高效的合成。相关工作发表在Green Chemistry上(DOI: 10.1039/C8GC03570A )。 

图1 4-喹诺酮合成策略对比  

图2 绿色参数的计算 

作者选用了靛红酸酐和乙酰乙酸乙酯作为模型底物，通过对溶剂、碱和反应温度的考察优化了反应条件。以靛红酸酐为底物最佳反应条件A为：K₂CO₃(2.0 equiv)，在水中80℃反应12h；以靛红为底物最佳反应条件B为TBHP (2.0 equiv)，K₂CO₃(2.0 equiv)，在DMSO中室温（25℃）反应12h。在最优条件下，作者对底物范围进行了拓展，发现对于芳环上连有不同电性基团的靛红酸酐/靛红和各种取代的1,3-二羰基化合物，都具有较好的收率。

图3 底物拓展 

为考察该反应在合成中的应用，作者进行了克级规模的放大，发现几乎可以定量得到产物。考虑到所得产物具有丰富的基团，作者对收率较高的碘代喹诺酮进行了一些后修饰，以期得到更多具有生物活性的分子。如化合物3g可通过钯催化的交叉偶联反应得到3v和3w。

图4 .放大实验及产物的后期修饰

为了深入理解反应机理，作者进行了几个控制实验。靛红在不加入1,3-二羰基化合物的情况下，标准条件下反应可得到靛红酸酐；同时靛红酸酐与1,3-二羰基化合物反应可得到目标产物，说明靛红酸酐可能为中间体。根据实验结果和文献报道，作者提出了可能的反应机理：TBHP亲核进攻靛红的3位羰基得到中间体5，接着发生1,2迁移重排得到靛红酸酐中间体；1,3-二羰基化合物在碱性条件下去质子化得到碳负离子中间体6，接着亲核进攻靛红酸酐中间体去除一分子CO₂，随后发生环化和脱水生成目标化合物3。 

图5 控制实验与可能的反应机理

最后，作者采用恶性疟原虫药物敏感株3D7对6种化合物的抗疟活性进行了测定，浓度范围为0.4nM至400.0μM，其中化合物3u具有优异的抗疟活性，其IC₅₀值为33nM。

 图6 抗疟活性测定

总结：该团队利用廉价且易得的原料，开发了一种环境友好，无需过渡金属与有毒试剂参与的4-喹诺酮合成的新方法，该反应条件温和、普适性好，且副产物仅为CO₂和水。此外，筛选出了具有优异抗疟活性的化合物3u。