近年来，聚肽类水凝胶由于其独特的二级结构、良好的生物相容性和生物降解性而受到广泛关注。聚肽材料的官能化侧基易于修饰，可通过酯化反应、酰胺化反应和点击反应等在侧基上修饰上不同的功能基团，赋予其响应性和功能性。在前期报道中，已经发现聚乙二醇-b-聚（γ-乙基-L-谷氨酸酯）两嵌段共聚物水溶液具有良好的热敏凝胶化性能（Biomacromolecules 2021 22 3992-4003）。在此基础上，在聚肽链段引入三级胺修饰的L-谷氨酸酯单元可以进一步赋予共聚物及其水凝胶pH响应性能。

近日，中国科学院长春应用化学研究所贺超良研究员、陈学思院士团队报道了一系列pH与温度双重响应性能的三级胺修饰聚乙二醇-b-聚（（γ-乙基-L-谷氨酸酯）-co-（γ-炔丙基-L-谷氨酸酯））两嵌段共聚物水凝胶材料（EEP-TAs）。研究表明，该两嵌段共聚物水溶液具有良好的热诱导溶胶-凝胶相转变性能，而且，pH对于聚肽链二级结构和热敏凝胶化行为均具有显著影响。此外，该水凝胶表现出良好的生物相容性和pH响应性药物释放性能。

首先通过氨基封端的聚乙二醇单甲醚引发L-谷氨酸乙酯NCA和L-谷氨酸炔丙酯NCA开环聚合得到聚乙二醇-b-聚（（γ-乙基-L-谷氨酸酯）-co-（γ-炔丙基-L-谷氨酸酯）） （EEP）），然后通过铜催化的叠氮-炔基点击反应在侧链上修饰上不同的三级胺基团，获得EEP-TAs（图1）。EEP-TAs表现出良好的热诱导溶胶-凝胶转变性能，随着pH从6.5升高至7.0，聚合物的临界成胶浓度和临界成胶温度明显降低，最低成胶浓度为4 wt%（图2）。其中二乙胺基修饰的EEP（EEP-DEA）在pH 6.5的条件下倾向于形成分子内的氢键，以α螺旋结构为主，成胶浓度较高；而在pH 7.0 的条件下则更倾向于形成分子间的氢键，以β折叠结构为主，其也有利于提高聚合物的热稳定性，降低成胶温度和成胶浓度（图3）。EEP-DEA和4-甲基哌嗪基修饰的EEP（EEP-MP）水凝胶展现了良好pH响应性药物释放行为，而且，其药物释放行为也受到三级胺侧基的影响。在pH为7.0时，两种负载阿霉素（DOX）的水凝胶在14天内分别释放了42%和22%的DOX；而在pH为5.0时，两种水凝胶分别在2天和12小时内释放了97%和81%的DOX；当pH为6.5时，EEP-DEA在14天内释放了50%的DOX，而EEP-MP则在两天内快速释放了78%的DOX（图4）。此外，通过体外细胞实验与大鼠皮下降解实验结果表明，该水凝胶材料具有良好的生物降解性和生物相容性，在作为环境响应性药物递送载体方面展现出良好的潜力。