Chem. Asian J. :电化学介导的咪唑并吡啶C3-甲酰化反应

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近年来,咪唑吡啶类化合物因其在医药、材料科学和精细化学等领域的应用而受到广泛关注。甲酰化杂环作为制备生物活性分子的重要中间体也成为一类重要的合成目标。尽管传统的甲酰化方法包括Vilsmeier-Haack反应、Reimer-Tiemann反应、Rieche反应、反应和Duff反应取得了令人印象深刻的进展,但不可避免地存在条件苛刻、选择性低、官能团耐受性差和使用过量强碱或强酸等问题,极大地限制了这些方法的应用。因此,开发一种温和高效的直接C-3甲酰化方法仍然是研究的挑战。



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图1. 电化学介导咪唑并吡啶C-3甲酰化反应

近日,华东理工大学王利民课题组在前期研究基础上(电化学介导喹喔啉酮与二苯基氧膦的氧化偶联反应Asian. J. Org. Chem. 2019, 8, 2092.),实现了以三甲胺作为碳源的电化学介导咪唑并吡啶C-3甲酰化反应(图1)。三甲胺是一种理想的碳源,具有分子量小、可用性好、成本低的特点。该反应符合绿色化学可持续发展的原则,反应条件简单温和,无需额外的氧化剂或金属催化剂,并且具有良好的底物普适性。

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图2. 咪唑并吡啶甲酰化底物范围

在最优反应条件下,不同官能团取代的咪唑并吡啶底物都表现出良好的普适性,甲酰化目标产物的产率在70%–92%。此外,在某些情况下还观察到一种新型的六氟异丙基化产物(图2)。反应可以放大至克级规模,也通过产物的后续拓展证明了其在后期官能团化和药物分子的合成中具有实际可行性(图3)。在反应机理研究中,作者通过循环伏安测试和控制实验揭示了该电化学甲酰化反应历程,并通过分离关键中间体进一步证明了该反应机理(图4)。

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图3. 反应的应用拓展

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图4. 推测反应机理

文信息

Electrochemically Enabled Direct C3-Formylation of Imidazopyridines with Me3N as a Carbonyl Source

Dr. Zhicong Tang, Dr. Gang Hong, Shiyun Sun, Prof. Dr Limin Wang


Chemistry – An Asian Journal

DOI: 10.1002/asia.202300001




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