在分子中引入金刚烷基团可以增加分子的脂溶性及稳定性，因此金刚烷基团在材料化学、药物化学及药物研发方面得到了广泛的应用（Figure 1）。事实上，除了金刚烷基，另一个可以产生较好活性的碳氢化合物只有甲基。金刚烷基衍生物在抗病毒药物、治疗老年痴呆药物及抗生素研发中发挥着重要的作用。然而，这类化合物的合成仍旧是一个巨大的挑战，尤其是针对金刚烷基的邻位进行芳基化或烷基化反应，一直是化学家们难以逾越的沟壑。近年来，由于自由基化学和金属有机方法学的发展，在芳基上引入金刚烷基已经取得了巨大的进展。但这些方法只是在取代基的间位或对位引入金刚烷基，在取代基的邻位引入金刚烷基的方法却没有报道。另外，虽然亲电金刚烷基化反应可以得到邻位取代的产物，但是条件苛刻、底物受限。最近，德国亚琛大学的Franziska Schoenebeck课题组实现了多卤素或拟卤素取代的金刚烷基芳烃的邻位选择性官能团化反应，该反应可以实现C-Br及C-OTf的选择性官能团化，为后续分子官能团化提供了一种简洁的方法。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202001326）。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在Pd催化的偶联反应中，位阻作用常常阻碍反应的进行，尤其是金刚烷基取代的底物，较大的位阻可能抑制反应进行。然而，金刚烷基同时具有很强的色散力，可能超越位阻的影响，从而促进反应的进行。因此，作者首先利用计算化学的方法，采用Pd⁽⁰⁾(PtBu₃)₂体系来验证猜想的可能性（Figure 2）。通过计算作者发现，金刚烷基在氧化加成过程中可能具有促进作用，这与传统的理解大有不同。随后，作者发展了一种多步骤的方法来合成溴及OTf取代的金刚烷基芳烃，为底物提供了充足的来源。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在实验室前期工作的基础上，作者通过条件优化，实现了邻位溴取代金刚烷基芳烃的选择性烷基化及芳基化反应，作者找到的最优反应条件为：Pd⁽⁰⁾(PtBu₃)₂为催化体系、甲苯、四氢呋喃为混合溶剂，反应于50 ℃下反应12 min，即可以>90%的收率得到产物。重要的是，在反应过程中，位阻更小的芳基OTf保持惰性，这位后续进一步官能团化提供了便利。

确定了最优反应条件后，作者随后对反应的适用性进行了考察（Table 1-2）。首先是确定金刚烷基芳烃底物1，对有机锌试剂进行底物扩展。在标准反应条件下，可以在底物1中引入烷基、芳基、噻吩等基团。针对邻位溴取代金刚烷基芳烃这类底物，反应仅需在室温下反应5 min即可以优秀收率得到产物，并且可以成功引入甲基、丁基、环丙基及CH₂TMS等烷基基团。同样的，取代的芳基锌试剂及杂环锌试剂也能通过此方法引入。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

小结：Franziska Schoenebeck课题组发展了新型Pd催化的偶联反应，实现了金刚烷基芳烃的邻位芳基化及烷基化反应。值得一提的是，当底物中同时存在芳基OTf和芳基溴基团时，反应选择性地发生在金刚烷基邻位的芳基溴上，这主要是由于金刚烷基基团的色散力作用。这一现象在金属催化的偶联反应中并不多见，为大位阻底物邻位官能团化反应的发展提供了新的思路。