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清华大学付华课题组报道了一种碱调控钯催化分子内的‘一底物−五反应’。在钯催化剂的催化作用下，通过改变碱的碱性强度，实现了同一底物分子内的不同五个反应，得到了五个产物。提出了‘一底物−多反应−多产物’的概念，丰富了现代有机合成化学。这种‘一底物−多反应’策略将会显著地降低成本，增加产物的多样性，能广泛地应用于有机合成和药物化学等领域中。
图1 碱调控钯催化5-苄基-1-(2-卤代苄基)-2-苯-1H-吡唑-3(2H)-酮的分子内‘一底物−五反应’ 对于有机反应中具有多反应位点的底物来说，实现位点选择性和化学选择性极具挑战性。本文以六个反应位点的5-苄基-1-(2-卤代苄基)-2-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮(1)为研究对象(图1)，通过反应条件的变化，探究了其分子内四类反应，包括C(sp3)-H芳基化、C(sp2)-H芳基化、还原Heck反应和芳基C(sp2)−H键的多米诺Heck反应/烷基化。在筛选反应条件时发现，不同碱能够调控钯催化底物的分子内位点选择性和化学选择性：(i) 在100 ℃时，碳酸铯(Cs2CO3促进了1的苄基C(sp3)−H芳基化，提供二氢吡唑并[1,5-b]异喹啉-2(1H)-酮(2)。在140 ℃时，2的异构化形成异喹啉衍生物(2')；(ii) 乙酸钠(NaOAc)促进了1的芳基C(sp2)−H芳基化反应，形成七元联苯N-杂环(3)；(iii) 二氯乙酸钠(NaO2CCHCl2)促进了1的还原性Heck反应，形成1H-吡唑并[5,1-a]异吲哚-2(8H)-酮(4)；(iv)三氟乙酸钠(NaO2CCF3)促进了多米诺Heck反应/芳基 C(sp2)−H 烷基化1形成螺杂环(5)。 图2 碱调控钯催化的分子内‘一底物−五反应’可能机理 根据实验结果，提出了碱控钯催化5-苄基-1-(2-卤代苄基)-2-苯基-1H-吡唑-3(2H)-酮分子内的可能反应机理(图2)。首先，用PPh3/H2O还原Pd(OAc)2转化为Pd(0)Ln (L = PPh3)。钯催化剂(Pd(0)Ln)氧化插入到1中的C-I键上导致复合物B-1，B-1中苄基C(sp3)−H被较强的碱(Cs2CO3)去质子化，随后与Pd配位形式B-2。在100 ℃时，B-2的分子内偶合形成2，并释放出钯催化剂。在140 ℃时，2的异构化（包括B-3的C=C双键迁移和随后通过苄基中的质子转移而裂解N−N键）提供2'。 在较弱的碱(NaOAc)存在下，B-1中苄基C(sp3)−H键的去质子化是困难的，Pd与B-1中氮原子连接的苯环配位形成钯配合物B-4。随后B-4的分子内C(sp2)−H键功能化形成B-5，B-5的还原消除形成3，并释放Pd催化剂。 当反应体系的碱性进一步降低（以NaO2CCHCl2为碱）时，B-4的分子内C(sp2)−H键功能化形成B-5并不容易。Pd与B-1中的C = C键配位形成B-6和随后的Heck反应形成B-7。然后在NaO2CCHCl2存在下，DMF和水还原B-7得到B-8。B-8的还原消除形成4，并释放Pd催化剂。 随着反应体系中的碱性进一步降低(以NaO2CCF3为碱)，还原剂体系(DMF、水和NaO2CCF3)的还原性降低。因为在非常弱的碱(NaO2CCF3)存在下，钯催化剂与1不容易形成B-2中间体。于是，随后的反应经历了另一条途径。B-7中Pd与苄基的苯基形成复合物B-9，B-9的分子内C(sp2)−H键功能化形成B-10，B-10的还原消除形成5，并释放Pd催化剂。 论文信息 Base-Controlled Palladium-Catalyzed Intramolecular ‘One Substrate − Five Reactions’ of 5-Benzyl-1-(2-halobenzyl)-2-phenyl-1H-pyrazol-3(2H)-ones Can Liu, Xianjin Zhu, Yong Liu, Dr. Haijun Yang, Prof. Hua Fu Chemistry – A European Journal DOI: 10.1002/chem.202203974
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