炔烃是有机合成中的重要官能团，并且存在于多种天然产物和药物中。在众多合成方法中，Sonogashira反应是合成内炔烃最有效的转化之一。最初发展的在钯/铜或铜存在下末端炔烃与芳基/乙烯基（拟）卤化物的偶联，也被研究人员拓展至Pd/Cu、Ni/Cu和Cu/hν催化的烷基溴化物/碘化物的反应（Fig. 1a）。另一种方法是，将N,N-二甲基苯胺衍生物原位氧化为相应的亚铵，然后与乙炔铜亲核加成以合成炔丙基胺（Fig. 1b）。然而，迄今仍没有利用末端炔烃直接进行远程未官能化sp3碳的炔基化反应的报道。仅Waser课题组报道了光催化环烷基酮肟醚与EBX 试剂经氧化开环的炔基化反应。近日，瑞士洛桑联邦理工学院祝介平教授课题组解决了这一挑战，他们发展了Cu(I)盐和三齿配体（tBu3-TERPY）催化烷酮肟酯1和2与末端炔烃3的远程sp3碳炔基化方法，并制备了一系列多种γ-和δ-炔基腈和γ-炔基酮衍生物（Fig. 1f）。相关研究成果发表在Nat. Commun.上（DOI: 10.1038/s41467-020-14292-2）。
（来源：Nat. Commun.）
该策略的反应机制如Fig. 1e所示。由末端炔3和Cu(I)物种原位形成的乙炔铜A还原O-酰基肟1（环状）或2（链状）形成Cu(II)中间体B和亚氨自由基C。后者经β-断裂或1,5-HAT生成碳中心自由基D，其与B发生自由基氧化加成得到Cu(III)物种E。中间体E经还原消除得到炔基化产物3，同时再生Cu(I)催化物种。研究初期，作者以环丁酮肟酯与苯乙炔3a为模型底物考察了炔基化反应的可行性。通过对酯基、铜源、配体、碱等进行系统的筛选后，作者发现反应的最佳条件为：以CuI作催化剂，tBu3-TERPY作配体，碳酸钾作碱，1a与3a在乙腈中60 °C下反应，能以76%的收率得到目标产物4a。作者认为tBu3-TERPY作配体是反应成功的关键。确定最佳反应后，作者考察了底物的适用范围（Fig. 2）。多种带有给电子基和吸电子基的芳基或杂芳基乙炔都能以较好的收率得到γ-炔基烷基腈（4a-4u）。脂肪族炔烃也是合适的底物（4o-4w），并且兼容一系列官能团，如酯、酰胺、磺酰胺等。
（来源：Nat. Commun.）
接着，作者考察了多种肟酯的适用范围（Fig. 3）。衍生自C-3单取代或二取代的环丁酮肟酯能顺利进行炔基化反应，得到相应的γ-炔基化腈（4v-4af）。C2取代的不对称环丁酮衍生物在取代基更多的位置进行β-断裂，并以良好的收率得到炔基化产物（4ag-4ai和4al-4am）。2,3,3-三取代肟酯1aj也适用于该反应体系。
（来源：Nat. Commun.）
随后，作者考察了链状肟酯底物的普适性。通过对反应条件的优化，作者发现在Cu(OTf)2·C6H6和tBu3-TERPY催化下，2a和3a能以76%的收率得到内炔5a。多种不同电性的肟酯和乙炔能顺利进行γ-C(sp3)-H炔基化，并以较高收率得到相应的γ-炔基酮。末端炔烃（5t）、腈基（5s）、硫醚ji（5ae）、烷基氯（5ac）和杂芳烃（5u-5w）等官能团都具有良好的耐受性。
（来源：Nat. Commun.）
综上所述：作者发展了铜催化O-酰基肟酯和末端炔烃以合成γ-和δ-炔基腈和γ-炔基酮的高效策略。该策略经过多米诺串联反应进行，包括亚胺基的还原生成，然后通过β-断裂或1,5-HAT易位形成碳中心自由基，以及铜催化的C-(sp3)自由基与末端炔的偶联。
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