由于氟对有机分子的渗透性、亲脂性和代谢稳定性有影响，因此含氟原子的有机分子已经用于的药物、农用化学品、材料以及放射性药物等领域。由于二氟甲基（CF₂H）具有独特的化学、物理性质，引起了人们对含有二氟甲基的有机分子越来越大的兴趣。在药物化学中，CF₂H基团已经被用作亲脂性氢键供体，羟基、巯基或胺基的代谢稳定的生物等排体，用来改变化合物的药理和生物活性。

目前，芳基二氟甲基化已经取得了较大的进展，但对于C(sp³)−CF₂H键的构建仍然有限，构建C(sp³)−CF₂H键的常规方法主要分为两类：1、烯烃与原位生成的二氟甲基自由基的双官能化；2、预官能化的底物与亲核或亲电CF₂H试剂的二氟甲基化。然而，这些方法通常会受到底物范围的限制或需要预功能化的母体分子，以及不适用于后期复杂分子的修饰。因此，发展一种新的构建C(sp³)−CF₂H键的方法具有重要意义。

最近，美国迈阿密大学化学与生物化学系的Liu Wei教授发展了一种铜催化脱羧二氟甲基化的方法，相关成果发表在JACS上。

Figure 1. Alkyldifluoromethylation: previous methods and current work.

作者使用3-苯基丙酸的氧化还原活性酯（REA）作为底物，对反应的参数进行了考察，当条件为：CuCl（20 mol％）作为催化剂、bipyridine（20mol％）作为配体、(DMPU)₂Zn-(CF₂H)₂（1.3equiv）作为二氟甲基源、DMSO作为溶剂、60反应8h时，能以98%的产率获得产物12（entry1），使用类似的N-羟基邻苯二甲酰亚胺（NHPI）酯时，产率降低至23%（entry2）；当使用其它溶剂代替DMSO时，产率也有所降低（entry 3-5）；其它铜盐如CuI也能以较高产率得到产物（entry6）；而使用镍催化剂时，则没有检测到目标产物的生成（entry 7）；当在没有配体存在或降低温度时也能以较低的收率获得目标产物（entry 8，9）；此外，当REA被合成原位合成没有纯化的条件下也能以97%的收率获得目标产物（entry 10）；当反应没有使用氮气保护，直接在空气氛围下进行时，产率也能进行，且产率只有轻微的降低（entry 11）；

对照实验表明，当不添加铜催化剂时反应不能进行（entry 12）；使用CF₃或C2F₅类似物替换11，不会导致形成相应的三氟甲基或五氟乙基产物。

得到最佳反应条件后，作者对脱羧二氟甲基化反应的范围进行了考察，如表2所示，该反应对各种官能团具有兼容性，并适用于各种一级、二级、三级的羧酸。值得注意的是，含有烷基和芳基卤化物（15、29、44）可以成功的被二氟甲基化而不影响卤素原子。含有醛基的（40）在典型的氧化还原反应或亲核条件下可能会出现问题，但在此条件下不受干扰。在类药物分子中普遍存在几个含氮和氧的杂环（35、36、42、54），均以良好的产率提供了相应的产物。值得注意的是，未保护的吲哚环（36）也能以较高的收率得到。同样，酸性的酚羟基和末端炔基也能够兼容（27、37）。含有两个羧酸的底物也能进行双二氟甲基化得到相应的产物（38、39）。

此外，一系列连有各种环（如：环庚基，环己基，环戊基，吡喃基，哌啶，吡咯烷和氮杂环丁烷）的二级羧酸也能以良好至极好的收率进行二氟甲基化（45-55）。直接与季碳相连的环丙基甲酸也能以优异的收率进行二氟甲基化得到产物（56和57）。

为了评估使用原位形成的RAE进行二氟甲基化反应的一般性，作者使用六种不同的羧酸，包括伯（24），仲（53），叔（57），苄基（32），氧乙酸（41）和含杂环的（54）酸，进行了原位反应，可以很好的发生二氟甲基化得到相应的产物，且一锅法对产率基本没有影响。作者也对此反应进行了克级规模的制备，以87%的收率得到化合物49。

为了进一步展示这种脱羧二氟甲基化方法的实用性，作者对一系列含有羧基的生物活性分子进行了考察（Table 3）。从Boc-加巴喷丁、Boc-巴氯芬、双氯芬酸和醋氯芬酸衍生的二氟甲基化产品以中等至优异的产率获得（58-61）。值得注意的是，双氯芬酸、醋氯芬酸中的仲胺基不会干扰二氟甲基化反应。几个带有杂环的药物分子，包括吲哚美辛、异西帕克、奥沙普嗪和托美汀，均能很好的发生二氟甲基化得到相应的产物（62-65）。脱氢胆酸、含三个未保护羟基的胆酸，以及另外两个甾族化合物羧酸也能被二氟甲基化（68-70）。此外，erdosteine和生物素也能成功的发生二氟甲基化，证明这种转化也可以耐受硫醚（71和72）。最后，两种包含多种官能团的羧酸，免疫抑制剂药物麦考酚酸和降胆固醇药物Lipitor，能以良好的收率获得二氟甲基化产物（73和74）。这些示例进一步突出了铜催化二氟甲基化反应的多功能性，及其有望用于药物后期功能化。

作者为了确定此反应涉及烷基自由基，进行了自由基捕捉实验，将1当量的自由基捕获剂TEMPO添加到反应体系中，发现产物11的产率有所降低，且通过GCMS检测到75的生成。此外，作者还使用底物76进行了radicalclock实验，能以89%的收率开环的二氟甲基化产物，而基本不能检测到78的生成。两个实验表明，反应中有烷基自由基中间体的参与。

Figure 2. Radicaltrapping and radical clock experiments.

作者提出了可能的机理如下，首先Cu(I)-1与二氟甲基试剂2作用，得到Cu(I)-3，3与5发生单电子转移并脱去CO₂得到自由基6，同时得到Cu(II)-7，自由基6与7反应得到Cu(III)-8，8发生还原消除即可得到目标产物9，同时再生Cu(I)-1，循环得以进行。

Figure 3. Proposed mechanism forthe copper-catalyzed decarboxylative difluoromethylation of alkyl carboxylicacids.

总之，作者开发了第一个铜催化烷基脱羧二氟甲基化反应的方法，这个方法显示出高效率和出色的底物范围，可实现复杂分子的后期二氟甲基化。该方法学将在未来的药物研发领域中具有非常广阔的应用前景。

DOI：10.1021/jacs.9b05363