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吲哚类杂环骨架是一类重要的杂环骨架，存在于许多具有生物活性的天然产物及药物分子中，所以该类骨架的高效构建已成为有机合成领域化学工作者们孜孜以求的目标之一。江苏师范大学/常州大学石枫课题组在该领域做出了系统性贡献（Acc. Chem. Res. 2020, 53, 425）。近年来，吲哚甲醇作为平台分子参与的化学转化已经成为构建吲哚类杂环骨架的重要策略。其中，2-吲哚甲醇作为一类多活性位点的平台分子，被广泛应用于环加成{attr}3180{/attr}及取代反应（J. Org. Chem. 2017, 82, 7695; Chin. J. Org. Chem., 2022, DOI: 10.6023/cjoc202203018）。 石枫课题组于2016年首次发现了2-吲哚甲醇的C3极性反转现象，即2-吲哚甲醇的C3位由吲哚常见的亲核性转变为亲电性（Org. Biomol. Chem. 2016, 14, 6932）。基于这一特性，实现了一系列2-吲哚甲醇参与的C3亲电性取代反应和(3+n)环加成反应（图1a）。所以，2-吲哚甲醇的C3-亲电性反应发展地非常充分。与之形成鲜明对比的是，2-吲哚甲醇的C3-亲核性反应却鲜有报道（图1b），目前已报道的反应仅限于石枫课题组发展的(3+3)、(3+4)环加成反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 8703; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 2355）。但是，2-吲哚甲醇的C3-亲核性(3+2)环加成反应仍未实现，此类反应主要存在缺乏合适的反应底物、区域选择性难以控制等挑战性问题。
图1 2-吲哚甲醇参与的反应概况 另一方面，吲哚并环戊烷骨架是吲哚类天然产物及药物的核心骨架（图2），发展2-吲哚甲醇的C3-亲核性(3+2)环加成反应有望为吲哚并环戊烷骨架的高效构建提供新策略。因此，发展2-吲哚甲醇与二碳合成砌块的C3-亲核性(3+2)环加成反应具有重要的研究价值。 图2 含吲哚并环戊烷骨架的天然产物及生物活性分子 近日，石枫、张宇辰等人选用β,γ-不饱和α-酮酸酯作为合适的反应物，采用Lewis酸催化剂控制反应的区域选择性，实现了2-吲哚甲醇的C3-亲核性(3+2)环加成反应，高收率（up to 98%）、高非对映选择性（up to >95:5 dr）地合成了结构多样的吲哚并环戊烷衍生物（图3）。该反应不仅首次实现了2-吲哚甲醇的C3-亲核性(3+2)环加成反应，为2-吲哚甲醇化学增加了新的内容，而且也进一步丰富了β,γ-不饱和α-酮酸酯参与的(2+n)环加成反应。更重要的是，该工作为具有潜在生物活性的吲哚并环戊烷骨架的高效、高原子经济性构建提供了新方法。 图3 Lewis酸催化下2-吲哚甲醇与β,γ-不饱和α-酮酸酯的(3+2)环加成反应 论文信息 Lewis Acid-Catalyzed (3+2) Cycloaddition of 2-Indolylmethanol with β,γ-Unsaturated α-Ketoesters Shuang Yang, Hai-Qing Wang, Jun-Nan Gao, Wen-Xin Tan, Yu-Chen Zhang*, Feng Shi* European Journal of Organic Chemistry DOI: 10.1002/ejoc.202200878
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