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二芳基甲基取代酚类衍生物作为重要骨架、中间体以及有用的保护基团,广泛应用于药物化学和有机化学合成中以构建各种功能化分子。此外,由于这些化合物的天然特性,它们很容易形成稳定的中间体,在染料、荧光探针、天然产物和生物活性化合物等领域均有广泛应用。由于二芳基甲基酚类取代物在上述领域的重要应用,开发更加高效、绿色、廉价的合成方法已逐渐成为化学家的研究焦点。近日,湖南理工学院熊碧权课题组开发了一种磷酸催化4-芳基亚甲基-2,6-二叔丁基-2,5环己二烯-1-酮类化合物与酚类衍生物的选择性氢芳基化反应,为二芳基甲基取代酚类化合物的合成提供了高效及绿色合成方法。该体系采用了水作为反应溶剂,选择性及产率较高,避免了使用高污染及高毒性有机溶剂的使用。应该注意的是,当采用TEMPO作为氧化剂时,反应后生成的主要产物是二芳基取代的对亚甲基醌类化合物,而不是α-二芳基甲基取代酚类化合物(图1)。
图1. 二芳基甲基取代酚类衍生物的合成方法 如图2所示,实验结果表明该方法具有很好的底物耐受性,p-QMs中芳环上的取代基无论是给电子基团还是拉电子基团,都能以较高的产率制得对应的目标产物。众所周知,由于羟基和醛基在反应过程中具有较高的反应活性,因此在一些常规的反应中通常先用保护基团将其保护起来。值得指出的是,上述基团在该体系中依然具有较好的适用性,在反应结束后依然得以保留在目标产物上。 图2. p-QMs的底物拓展 此外,含有不同官能团取代的苯酚、1-萘酚和2-萘酚在与p-QMs进行氢芳基化反应时,所制得的目标产物的产率并没有非常明显的差别。上述高效的催化体系具有良好的兼容性,不仅拓宽了二芳基甲基取代酚类化合物的底物,而且还弥补了传统方法的不足。 在标准催化条件基础上加入2.5当量TEMPO后,含有给电子基团(例如-Me,-Et)或吸电子基团(例如-CHO,-CN,-NO2,-Br,-CF3),还有杂环的p-QMs类化合物在与2a的反应过程中均表现出良好的反应性,并以高产率生成相应的氢芳基化氧化产物。另一方面,一些2-萘酚衍生物也适用于此反应体系。 图3. 官能团化实验 如图3,为了验证这种绿色合成方法的实际应用,作者在最优条件下对模型反应进行了放大合成实验。在反应结束后,通过将反应液进行简单的过滤,并用石油醚对滤渣进行洗涤,即可以93%产率制得目标产品3a。值得注意的是,氢芳基化目标产物与氧化产物分子中的羟基,均可以经过一系列的反应进行选择性功能化修饰。 图4. 可能的反应机理 此外,如图4所示,作者提出了可能的反应机理:首先磷酸活化p-QMs的羰基;然后2-萘酚进攻p-QMs上缺电子的亚甲基形成磷酸、p-QMs、2-萘酚三者的复合物中间体;最后通过分子内氢原子转移过程生成目标产物,释放的氢原子被H2PO4-捕获生成磷酸在催化循环中循环使用。 论文信息 Acid-Catalyzed Regioselective Synthesis of α-Diarylmethyl Substituted Phenols and para-Quinone Methides in Water Dr. Biquan Xiong, Wenli Shang, Weifeng Xu, Prof. Yu Liu, Prof. Ke-Wen Tang, Prof. Wai-Yeung Wong Asian Journal of Organic Chemistry
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