近年来，在过渡金属催化的C(sp2)-H键活化领域已取得了巨大进展（Figure 1a），然而更具挑战性的脂肪族C(sp3)-H键的官能化，尤其是利用钯(II)催化剂的反应，直到最近才得以实现（Figure 1b）。这类反应通常经CMD过程使C-H键断裂，进而生成五或六元金属环，然后根据偶联体和反应条件可以形成不同的产物。目前大多数的报道是关于芳基化反应，但也相继报道了乙酰氧基化、卤化、硼基化或烯基化。至于C(sp2)-H键活化，研究人员也发展了含杂原子的前体与不饱和化合物的金属催化的环加成反应。这类转化为杂环骨架提供了直接、原子经济性的合成路线（Figure 1c）。然而，涉及C(sp3)-H而非C(sp2)-H键断裂的环加成反应尚未有报道（Figure 1d）。
（来源：ACS Catal.）
近日，西班牙圣地亚哥德孔波斯特拉大学Moisés Gulías副教授和José L. Mascareñas教授利用钯催化的C(sp3)-H键活化，首次实现了烷基酰胺和二烯的（4+2）环加成反应。相关研究成果发表在ACS Catal.上（DOI: 10.1021/acscatal.0c00664）。
（来源：ACS Catal.）
作者首先以新戊酰胺1a与(E)-丁烷-1,3-二烯-1-基苯2a为模型底物对环化反应的条件进行了广泛的筛选（Table 1）。令人高兴地是，作者以Pd(OAc)2为催化剂和2-甲基喹啉（L1）为配体， Cu(OAc)2为氧化剂，在DCE中化学选择性地实现了目标的（4+2）环化反应，并以99%的收率得到单一异构体产物3aa。筛选结果表明酰胺氮上的取代基对反应效率起着关键作用（Entries 1-4）。此外，对照试验表明在没有配体的情况下，反应不会进行（Entry 11）。
（来源：ACS Catal.）
在最优反应条件下，作者考察了多种二烯的反应范围（Table 2）。端基连有不同电性苯环的二烯（3ab-3ad）反应效果良好且收率较高。烷基取代基以及强吸电子的酯基也具有良好的耐受性，并以优异的收率得到相应的环化产物（3ae-3ag）。除此之外，其他位置连有取代基的二烯也适用于该反应（3ah-3al，44%-73%）。接着，作者考察了烷基酰胺的适用范围（Table 2b）。多种α,α-二取代的丙酰胺能顺利得到相应的产物（3ba-3ga），收率为55%-99%。另外，邻苯二甲酰亚胺衍生的底物1i也是合适的底物。
（来源：ACS Catal.）
基于机理实验结果，作者提出一个合理的催化循环（Scheme 5）。配体L1可能在促进活性物种I的形成中起着关键作用。较强酸性的酰胺1a有利于形成类似II的酰胺钯配合物，进而引发C-H活化步骤。配体的空间特性不仅避免了两个酰胺底物的配位，可能还促进了协同的金属化去质子化过程，从而产生了的环钯中间体4。二烯的双齿特性可能会促进不稳定配体的释放和迁移插入步骤所需复合物的形成，得到IV型钯π-烯丙基中间体。重要的是，二烯提供的额外配合位点有助于还原消除而非不希望的β-氢消除。最后生成的钯(0)物种醋酸铜再氧化，以重新进入催化循环。
（来源：ACS Catal.）
总结：作者发展了钯(II)催化的烷基酰胺和二烯的形式（4+2）环加成反应，并以良好的收率制备多种饱和内酰胺衍生物。这是首例关于未活化C(sp3)-H键的活化和断裂的（4+2）环加成反应，随后经迁移插入/还原消除机制进行。该研究还表明，导向基的齿合度和配体的结构在反应活性中起到决定性作用。
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