Ni催化羧酸衍生物和烯基9-BBN复合物的交叉偶联反应

烯基硼衍生物和有机亲电试剂进行交叉偶联反应是生成有机硼化合物的有效方法，但上述反应的局限在于适用有机亲电试剂的种类少，只有芳基，烯基，烷基这类碳氢亲电试剂能发生该反应（如图1-(1)）。

近日，Morken团队尝试在原来工作的基础上做出突破，将亲电试剂扩展到羰基，即羧酸衍生物参与和烯基硼衍生物的交叉偶联反应，生成β-硼的羰基化合物，这一工作发表在Angew杂志上（图1-(2) Angew.Chem.Int. Ed. 2019, 58, 6654–6658）。在此之前，这类化合物的合成几乎都是通过有机硼化合物对α,β不饱和羰基化合物进行共轭加成得到。所以这一方法的出现为合成β-硼的羰基化合物提供了有效途径。

图1

根据对前人工作的总结，过渡金属Ni⁰通常可以有效地和羧酸衍生物进行氧化加成反应（图2 J.Am. Chem. Soc. 2013, 135, 20, 7442-7445），进而催化着亲核试剂（当量有机金属试剂）和亲电试剂的交叉偶联反应。并且Ni催化体系有利于与烷基锌试剂发生转金属化（图3 J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 2718），这使得作者考虑到可能Ni催化可能对此工作中与金属试剂的转金属化有利，这也是选择用Ni催化进行探索的重要原因。

图2

图3

在上述研究的基础上，作者开始进行反应条件筛选和优化。更换了不同的硼化合物，各类酰氯亲电试剂，不同的配体，筛选条件如图4。最终选定9-BBN硼类化合物和L3配体，它们与不同的酰氯反应都有较好的产率，值得一提的是异丙基甲酰氯还能在室温的条件下，2min内就能完成反应。

图4

接着，作者考察了该方法的底物普适性（图5），首先是直链，支链，带双键的酰氯，反应效果很好。其次是考察了苯甲酰氯的对位带有供，吸电基，前者较后者产率更高，说明供电基的酰氯有利于反应的进行。作者继续考察了直链，支链，含杂环，含Si，带双键的反应物烯烃，都能顺利反应。

图5

为了更全面地探究了羧酸衍生物的种类（图6），作者考察了酸酐在这类反应中的适用性，发现用原有条件反应效果较差。这可能是由于酸酐羰基的亲电能力不如酰氯，Ni⁰对其氧化加成变得不容易。作者尝试增强金属中心的电负性，将配体L3改为没有吸电基的L1，发现当R基团为正丙基时，能得到不错的收率，其余酸酐也能发生反应。进一步还比较了AB型酸酐，发现反应更容易在小位阻的一边发生。

图6

接下来作者进行了机理验证（图7）。（1）将烯基Li试剂末端H用^dH标记，最终检测到^dH位于羰基的α碳上，以此测定两个手性中心的dr>20:1，这一结果证明了机理中C-D一步，Ni催化体系与烯基硼处于反式，进行了反式插入，从而产物拥有较高的对映选择性。而后，实验（2，3）证明了Ni复合物中间体27的存在。实验（4）将配体换为手性配体L6，但最终产物的er值较小，说明在反应过程中，亲电试剂与金属中心的氧化加成反应早于立体控制的反应，从而使得手性配体没有发挥立体选择的作用。作者提出反应的机理为羰基亲电试剂与Ni⁰复合物氧化加成，与烯基硼衍生物反式迁移插入，通过还原消除得到最终产物。

图7

该反应的产物β-硼羰基化合物是一种较为新颖的化合物，从核磁B谱来看，此化合物中的硼化学位移向高场移动，这是由于羰基上氧原子与硼原子的络合作用，这一作用增强了羰基的吸电子性，使得α位的H有很强的酸性，易于形成一个环状类似于烯醇式的结构。当用位阻较小的碱MeLi，亲电试剂MeI与化合物28反应时，生成了化合物29，有较高的对映选择性dr>19:1，并且没有发现碱进攻羰基碳的产物。作者还进一步拿到了化合物30与氨基反应后的产物31，确定了单晶结构，这也更加证明了这一较强络合作用的存在（图8）。

图8

总结，作者发展了一种方法有效地适用于烯基硼（9-BBN）衍生物和羰基亲电试剂的交叉偶联反应，生成产物β-硼羰基化合物，相比于之前的工作，羰基亲电试剂具有更易制备，种类多等优点，为合成这类化合物提供了更有效的途径，更广泛的应用。

文章链接：DOI:10.1002/anie.201901927