催化C-H键区域选择性官能团化方法的开发一直是分子合成中的关键挑战。目前，导向基团的螯合辅助是用于区域选择性C-H金属化的有力工具。因此，邻位诱导的C-H活化为邻位选择性C-H官能团化奠定了基础。然而，间位取代芳烃的构建策略鲜有研究。为了克服间位C-H官能团化的挑战，研究人员已经设计了多种有用的方法（Figure 1）。因此，开发底物本身的取代模式很有必要，但底物适用范围均有限。作为一种独特的替代方法，芳烃σ活化的间位C-H官能团化可以通过螯合辅助的邻位环化反应（ortho-cycloruthenation）实现。尽管σ活化取得了很大进展，但受限于其高温条件，易导致较差的产率和官能团耐受性。相反，室温下金属催化的间位C-H官能化至今难以实现。近年来，光致C-H官能团化已成为分子合成的有力工具。近日，德国哥廷根大学Lutz Ackermann课题组设计了一种在室温下进行的可见光诱导的间位C-H烷基化方法，该成果发表在近期Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI：10.1002/anie.201902258）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以芳烃1a与叔丁基溴（2a）的间位C-H烷基化为模型反应开展了研究（Table 1），并顺利得到间位烷基化产物3a。通过对照实验，验证了钌催化剂、配体、碱、溶剂的作用。此外，其他常用于C-H活化的过渡金属催化剂如Pd(OAc)₂、[Cp*RhCl₂]₂和[Cp*IrCl₂]₂等均有缺陷。添加外源光敏剂如Ir(ppy)₃、Ru(bpy)₃Cl₂、Eosin Y、Rhodamine 6G、Rose Bengal、10-甲基-9-均三甲苯基吖啶高氯酸盐等均无显著影响。

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在优化的反应条件下，作者研究了芳烃1的光催化间位C-H烷基化的实用性（Scheme 1）。作者发现三级和二级未活化的烷基溴化物2均是适用的亲电试剂，可以得到预期产物3。因此，含有酰亚胺、烯酮、哌啶基和酯基的烷基溴化物2均可以耐受该间位C-H官能团化。

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室温下，钌催化的可见光诱导的间位C-H烷基化并不仅限于烷基溴2，还适用于α-溴代酯4（Scheme 2）。因此，含有糖、薄荷醇或甾体片段的烷基溴也可以进行间位取代，这在制药工业方面具有广泛的应用前景。

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鉴于光诱导/钌催化的间位C-H官能团化的独特特征，作者尝试阐明其作用模式（Scheme 3）。在配体(PhO)₂P(O)OH存在下，作者不仅发现6具有催化活性（Scheme 3a），而且发现7对光诱导的远端C-H功能团化是有效的，甚至6和7均可以几乎定量的分离产率得到产物3a。此外，通过自由基捕获剂TEMPO、BHT、galvinoxyl和1,1-二苯基乙烯（Scheme 3b）可以显著抑制其催化效果。最后，仲烷基与叔烷基溴代物2之间的竞争实验表明，叔烷基溴代优先发生转化（Scheme 3c）。

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考虑到光诱导/钌催化的间位C-H烷基化反应的温和性，作者研究了可见光在反应中的作用。钌配合物6和7的吸收光谱显示了相关蓝色区域的微弱而显著的光吸收（Figure 2a）。此外，作者根据Stern-Volmer方程进行了荧光猝灭研究，监测了光催化金属烷基化的转化曲线，并发现在没有光的情况下，远程C-H烷基化被完全抑制（Figure 2b）。上述实验突出了可见光对室温下间位C-H官能团化的重要性，同时表明有效产物的形成需要恒定的照射。循环伏安法研究揭示了可逆氧化过程，在DCE中氧化峰值为0.98 V（Figure 2c）。

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根据以上研究结果，作者提出了合理的催化循环（Scheme 4）：首先，1a在磷酸酯辅助下进行C-H钌化，通过蓝光吸收激发环金属化的Ru配合物B产生中间体B*，然后经SET得到烷基卤化物2，从而产生Ru(III)配合物C和烷基自由基D；接下来，在芳环上Ru的对位进行自由基进攻形成中间E，再经过分子内SET、芳构化形成G。最后，G脱金属化得到预期间位烷基化产物3并再生Ru(II)催化剂A。

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最后，作者考察了可见光催化的杂芳烃的间位C-H烷基化（Scheme 5），并顺利实现间位官能团化得到产物9和11，其可以转化成氨基和羧基。此外，作者开发的可见光催化的间位C-H烷基化还可以用于哌啶的后期结构修饰（Scheme 5c）。

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结语：

Lutz Ackermann课题组通过可见光诱导的钌催化远程C-H官能团化开发出一种新的构建间位取代芳烃的策略。该策略的显著特征包括：1）钌催化的间位C-H烷基化；2）可见光诱导的金属/光催化用于远程C-H官能团化；3）非外源光敏剂条件下的光催化；4）极其温和的反应条件。此外，作者还首次证明了可见光光氧化还原催化剂与Ru(II)介导的间位C-H官能化的融合潜力。