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中国科学院天津工业生物技术研究所张武元研究组报道了一种利用线性双酶级联策略来合成手性亚砜化合物。课题组首先采用自Curvularia inaequalis的钒依赖性氯过氧化物酶(CiVCPO)将硫醚底物氧化成外消旋亚砜，随后级联甲硫氨酸亚砜还原酶A (MsrA)或B (MsrB)，经动力学拆分将其转化为手性亚砜。该直观的双酶级联策略可合成丰富且结构多样的亚砜化合物，具有优异的光学纯度（> 99% ee）和互补的手性。该双酶级联体系不需要NAD(P)H循环，代表了合成手性亚砜的一种简便且低成本的方法。 手性亚砜的不对称合成主要依赖于使用手性配体或金属催化剂。而酶作为催化剂在过去十多年中的利用受到了广泛关注，例如Baeyer-Villiger单加氧酶、苯乙烯单加氧酶、吲哚单加氧酶、细胞色素P450单加氧酶以及通过定向进化工程改造的细胞色素P450-BM3等都有可用于手性亚砜合成。但上述酶促方法通常使用O2作为氧化剂且须依赖还原的烟酰胺辅因子 (NAD(P)H) 的再生体系来提供还原当量。由此产生的复杂电子传输链以及辅因子的依赖性限制了这些过程的规模化合成。相比之下，使用H2O2作为氧源和电子源的过氧合酶/过氧化物酶的反应体系则大幅简化，但利用这类酶目前只能合成 (R)-型手性亚砜。 为了解决这一问题，作者利用对H2O2具有高度鲁棒性的CiVCPO作为催化剂，首先将硫醚底物转化为外消旋的亚砜，再分别级联具有高对映选择性的甲硫氨酸亚砜还原酶A (MsrA)或B (MsrB)，经动力学拆分将其转化为手性亚砜（方案如图1所示）。
图1. 合成手性亚砜的一锅双酶级联反应路线 为了证明设计的双酶级联策略的适用性，研究组考察了一系列具有结构和电子多样性的硫化物底物谱，如图2所示，均获得了良好的转化率与光学纯度。 图2. 一锅两步级联合成对映体纯亚砜的底物范围 总体而言，该工作成功地将CiVCPO和MsrA/MsrB的出色鲁棒性与立体选择性结合到一个反应体系中，建立了线性氧化-还原双酶级联以合成光学纯亚砜。这种简单的级联策略在手性亚砜的合成中具有明显的优势：1）结合了CiVCPO优异的鲁棒性和MsrA/MsrB的对映选择性，2）超越了CiVCPO催化硫醚氧化的固有非立体选择性属性，3)不需要NAD(P)H辅助因子。此外，与MsrB的级联反应合成(S)-亚砜，这在H2O2驱动的过氧酶催化领域暂无报道。为了进一步证明级联体系的实用性，该研究进行了克级反应合成，如图3所示。在1升（2.0 g，14 mmol）反应体系中合成(R)-6b，转化率为50%，分离产率为27.6%（0.61 g），ee > 99%。 图3. 克级反应 最后，作者们进一步尝试了在该氧化-还原双酶级联策略下进行一锅一步法合成手性亚砜。通过采用CiVCPO、MsrA、Trx及TrxR一锅一步级联催化，可顺利的实现硫醚底物氧化并同步进行外消旋亚砜的动力学拆分，获得手性亚砜产物，进一步的反应工程研究正在进行中。 在这项工作中，作者通过建立手性亚砜的酶法级联合成策略，为手性亚砜药物绿色合成提供了新思路，具有潜在的应用价值。 论文信息 Synthesis of Enantioenriched Sulfoxides by an Oxidation-Reduction Enzymatic Cascade Peipei Wang, Xiaofeng Han, Xinqi Liu, Richen Lin, Yongzheng Chen, Zhoutong Sun, Wuyuan Zhang 文章第一作者为王培培 Chemistry – A European Journal 
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