Angew. Chem. :吲哚联烯磺酰胺启动的[2+2+2]串联环化反应实现天然产物发散式全合成

  • A+

多环吲哚啉骨架广泛地存在于具有重要生物活性的天然产物和药物分子中,这类化合物在合成化学、化学生物学、药物开发等领域有着非常重要的应用。由于其具有复杂的环系结构以及多个立体中心和季碳中心,在人工合成特别是立体选择性控制上,具有较大的难度和挑战性。中国科学院上海{attr}3224{/attr}化学研究所唐勇研究员与华东师范大学王丽佳教授联合科研团队一直致力于多环吲哚啉骨架立体选择性的高效构建及其在天然产物全合成中应用的研究。近年来,该团队发展了色胺衍生的烯基磺酰胺与亚烷基丙二酸酯的[2+2+2]串联环化反应,成功地实现了C/D环反式稠合的四环吲哚啉骨架的立体选择性构建(Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 9224),该方法被用于四个Malagasy生物碱的发散式全合成中(CCS Chem. 2022, Just Accepted. DOI: 0.31635/ccschem.022.202202069)。


最近,该团队在C/D环顺式稠合的四环吲哚啉骨架的立体选择性构建方面取得了突破,发展了吲哚联烯磺酰胺与亚甲基丙二酸酯的立体选择性[2+2+2]串联环化反应,通过在底物中引入联烯基单元,实现了多官能化的四环吲哚啉的非对映选择性控制,高效地一步构建了aspidosperma生物碱的核心骨架,并用该方法完成了天然产物(-)-deoxoapodine, (-)-kopsifoline D 和(±)-melotenine A的发散式全合成。

on>



1

该反应以三氟甲磺酸铟为催化剂,在温和条件下,实现了吲哚环上含有不同取代基、多种取代联烯胺结构的不同类型底物与亚烷基丙二酸酯的反应,取得了较好的产率(61-90%)和优秀的非对映选择性(>99:1 dr),以及烯烃顺反选择性 (>99:1 Z/E)。该反应具有良好的官能团耐受性,吲哚上取代基的电子效应和位阻效应对该串联环化反应的立体选择性控制和反应活性均无明显影响;对于各种取代的联烯胺底物,例如:环丙基取代基、苯基取代基以及末端双取代的烯胺底物,该反应均能顺利发生,极大地丰富了多环吲哚啉化合物的多样性。反应可以放大至10克以上的规模,具有很好的应用潜力。

2

该串联环化反应被成功地应用于白坚木类生物碱的合成中。对于双取代联烯胺衍生物,可以以>8克的反应规模得到四环吲哚啉化合物,从该产物出发,通过Claisen重排/烯烃关环复分解反应实现了关键中间体12的克量级制备,最终经过手性HPLC拆分制备,分别实现了天然产物(-)-deoxoapodine, (-)-kopsifoline D及其对映异构体的全合成,为进一步的研究生物活性奠定了基础。

3

该方法学可以高效方便的构建含有四取代双键的四环吲哚啉化合物,利用该方法作者完成了天然产物(±)-melotenine A的全合成。从三取代联烯胺衍生物1aa出发,可以以7克反应规模实现多取代四环吲哚啉化合物3aa的制备,最后在该四环吲哚啉产物的基础上,作者以8步反应完成了天然产物(±)-melotenine A的全合成。

7

在该工作中,上海有机所唐勇研究员与华东师范大学王丽佳教授联合科研团队报道了路易斯酸催化的吲哚联烯磺酰胺和亚甲基丙二酸酯的立体选择性[2+2+2]串联环化反应,实现了一系列高官能团化多环吲哚啉化合物的高效构建,并将其运用于3个具有重要生物活性的吲哚生物碱的发散式全合成中。该方法具有原料廉价易得,反应条件温和,底物普适性好,可以高效的实现克量级制备等特点,为构建结构多样的多环吲哚啉化合物提供了新的策略和方法。

文信息

Allenamide-Initiated Cascade [2+2+2] Annulation Enabling the Divergent Total Synthesis of (−)-Deoxoapodine, (−)-Kopsifoline D and (±)-Melotenine A

Liu-Peng Zhao, Peng-Juan Li, Prof. Dr. Lijia Wang, Prof. Dr. Yong Tang


Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202207360




weinxin
我的微信
关注我了解更多内容

发表评论

目前评论:0