Angew. Chem. :五个石松科生物碱的集群式合成

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石松科生物碱是一类结构多样的天然产物,由于具有治疗阿尔兹海默症和帕金森综合症的潜在生理活性,其合成研究一直备受化学家们的青睐。兰州大学厍学功课题组长期从事于石松科生物碱的全合成研究,2016年,该课题组以氢化喹啉衍生物6为底物,通过关键的aza-Prins环化反应完成了Lycopodine (1)和Lycospidine A (5)的不对称全合成。基于该课题组此前对于金催化反应的方法学研究,作者提出以氢化喹啉衍生物6为底物,通过关键的金催化环异构化反应构筑重要的三环骨架9,并借此实现后续环系的构建,完成(+)-Fawcettimine (3),(+)-Fawcettidine (10)和(+)-Lycoposerramine Q (11)三个天然产物的不对称全合成,之后通过碎裂化反应完成C12-C13键的断裂完成天然产物(-)-Phlegmariurine B (12)的首次全合成,随后关上吡啶酮环完成天然产物(-)-Lycoposerramine R (13)的全合成。

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图1 通过不同位点的环化反应完成多样性石松科生物碱的全合成

如图2所示,作者首先从金催化的产物9g出发,通过还原Heck环化反应得到四环骨架14,随后在硼烷作用下一步得到了双键硼氢化氧化和酰胺还原的产物(+)-Lycoposerramine Q (11),接着经过Ley氧化完成了天然产物(+)-Fawcettidine (10)的全合成。通过控制硼烷的当量,可以得到只发生硼氢化氧化的产物15,为了实现C13位羟基的引入,作者通过大量条件筛选,仅得到了C13位差向异构的中间体20,但是在后续还原酰胺的过程中作者成功的翻转了该羟基的手性,完成了(+)-Fawcettimine (3)的不对称全合成。

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图2. Lycoposerramine Q (11),Fawcettidine (10)和Fawcettimine (3)的全合成

如图3所示,作者设想是否可以通过C13差向异构的中间体17碎裂化完成天然产物Phlegmariurine B (12)的全合成。带着这样的设想,作者在化合物14的C4位引入离去基团得到立体专一的化合物23,并通过DMP氧化得到碎裂化前体24。随后在Mukaiyama水合反应的条件下一步完成了羟基的构筑和Grob碎裂化反应得到了大环中间体26,最后通过选择性的还原酰胺完成了天然产物(-)-Phlegmariurine B (12)的首次全合成。

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图3. Phlegmariurine B (12)的全合成

如图4所示,从另一个金催化的产物9h出发,选择性的还原烯胺的双键并对中间体27进行烯丙位氧化得到化合物28,后在Fukuyama的条件下完成吡啶酮环的构筑,接着在硼烷作用下还原酰胺完成了天然产物(-)-Lycoposerramine R (13)的不对称全合成。

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图4. Lycoposerramine R (13)的全合成

综上,厍学功课题组从氢化喹啉衍生物6出发,以金催化环异构化反应为关键反应并结合后续的不同转化高效地完成了五种石松科生物碱的全合成。所有分子的合成在十步以内均可完成,整个工作简洁高效,同时该策略有望应用于石松科生物碱家族中其它分子的全合成中。

文信息

Collective Total Syntheses of Five Lycopodium Alkaloids

Feifei He, Shangbiao Feng, Yulong Zhao, Hongliang Shi, Xiaoguang Duan, Prof. Dr. Huilin Li, Prof. Dr. Xingang Xie, Prof. Dr. Xuegong She


Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202205439




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