JACS:镍催化芳基溴化物与醛加成形成受阻仲醇

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   格氏反应是药物合成中应用最广泛的反应之一。虽然交叉偶联反应已经彻底改变了分子的构建方式,并在很大程度上取代了其它的C-C键构建方法。但是,过渡金属催化的芳基卤化物与羰基的加成仍然具有挑战性,特别是对于脂族醛和受阻底物。在还原剂存在下,芳基碘化物与醛的加成可以由Cr/Ni、Co和Rh催化。与芳基碘化物相比,含量更丰富的芳基溴化物在醛芳基化中的应用并不广泛。


(来源:J. Am. Chem. Soc.


近日,美国威斯康星大学麦迪逊分校Daniel J. Weix教授课题组为了解决还原芳基化底物受限的难题,开发了受阻二芳基甲醇和受阻苄醇的实用合成方法。机理研究表明,反应的关键步骤为芳基镍在醛上的1,2-迁移插入。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上(DOI: 10.1021/jacs.8b13709)。


首先,作者以环己基甲醛和对溴苯甲醚为底物对反应条件进行了优化(Table 1)。通过筛选各种氮配体,作者发现在60 ℃和1.5当量锌粉存在下,未取代和烷基取代的联吡啶可使反应产率达到最优(64%)。主要副反应是醛的频哪醇偶联。



(来源:J. Am. Chem. Soc.


之后,作者考察了该反应的底物范围(Scheme 2)。通过配体调节,各种醛和芳基溴化物均可在优化的条件下反应。以L4为配体时,大部分芳基卤化物均可以良好的产率得到相应产物。以L11为配体时,缺电子芳基溴化物(8)的产率为70%。另外,该反应还能良好地兼容芳族和脂族醛,生成受阻仲醇(15-2228-33)。2,4,6-三异丙基溴苯也可以与醛顺利反应(2031)。反应可以在空气氛围下进行克级规模合成29),且不需要严格排除氧气。


(来源:J. Am. Chem. Soc.


作者猜测反应的可能机理有5:(1)芳基镍(II)中间体在醛上的1,2-迁移插入;(2)芳基镍(I)中间体在醛上1,2-迁移插入;(3)原位形成可与醛反应的二芳基锌试剂;(4)醛原位形成的自由基被芳基镍捕获并发生还原消除;(5)(L)NiII(μ2-aldehyde)与芳基锌反应并发生还原消除。


基于以上猜测,作者对反应的机理进行了系统研究通过对芳基锌试剂的反应性进行研究,作者排除三种反应机制,认为反应可能涉及芳基镍在醛上的迁移插入(Scheme 3)。首先,作者发现,反应不使用镍催化剂时,芳基锌试剂与环己基甲醛可缓慢反应生成产物23(24小时后产率为20%)。在(L3)NiBr2存在下,反应产率进一步降低。这些结果表明,二芳基锌试剂的浓度应该很低,排除了二芳基锌试剂的直接芳基化途径。接着,在(L3)Ni0(cod)与醛反应后,作者向反应体系中添加4-甲氧基苯基溴化锌,反应没有得到加成产物,这排除了(L3)NiII(μ2-aldehyde)为中间体的机理。最后作者发现,(L3)NiII(2-cumyl)Br(37)仅在溴化锌存在下与环己基甲醛反应形成产物29这与芳基镍(II)在醛上的1,2-迁移插入机理相一致(Scheme 4)。



(来源:J. Am. Chem. Soc.


基于以上实验,作者提出了该反应的机制(Scheme 5):38与芳基溴化物(Br-Ar)氧化加成形成芳基镍3939与溴化锌和醛反应,生成中间体4040经过在醛上的1,2-芳基迁移可生成烷氧基镍(II)或41


(来源:J. Am. Chem. Soc.


结语:威斯康星大学麦迪逊分校Daniel J. Weix教授报道了受阻二芳基甲醇和受阻苄醇的实用合成方法,并对反应机理进行了系统研究。该项研究为金属催化羰基化合物加成反应的快速发展打开了大门。

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