镍催化芳基溴化物与醛加成形成受阻仲醇

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格氏反应是药物合成中应用最广泛的反应之一。虽然交叉偶联反应已经彻底改变了分子的构建方式，并在很大程度上取代了其它的C-C键构建方法。但是，过渡金属催化的芳基卤化物与羰基的加成仍然具有挑战性，特别是对于脂族醛和受阻底物。在还原剂存在下，芳基碘化物与醛的加成可以由Cr/Ni、Co和Rh催化。与芳基碘化物相比，含量更丰富的芳基溴化物在醛芳基化中的应用并不广泛。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

近日，美国威斯康星大学麦迪逊分校Daniel J. Weix教授课题组为了解决还原芳基化底物受限的难题，开发了受阻二芳基甲醇和受阻苄醇的实用合成方法。机理研究表明，反应的关键步骤为芳基镍在醛上的1,2-迁移插入。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.8b13709）。

首先，作者以环己基甲醛和对溴苯甲醚为底物对反应条件进行了优化（Table 1）。通过筛选各种氮配体，作者发现在60 ℃和1.5当量锌粉存在下，未取代和烷基取代的联吡啶可使反应产率达到最优（64%）。主要副反应是醛的频哪醇偶联。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

之后，作者考察了该反应的底物范围（Scheme 2）。通过配体调节，各种醛和芳基溴化物均可在优化的条件下反应。以L4为配体时，大部分芳基卤化物均可以良好的产率得到相应产物。以L11为配体时，缺电子芳基溴化物（8）的产率为70％。另外，该反应还能良好地兼容芳族和脂族醛，生成受阻仲醇（15-22，28-33）。2,4,6-三异丙基溴苯也可以与醛顺利反应（20和31）。反应可以在空气氛围下进行克级规模合成（29），且不需要严格排除氧气。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者猜测反应的可能机理有5种：（1）芳基镍(II)中间体在醛上的1,2-迁移插入；（2）芳基镍(I)中间体在醛上1,2-迁移插入；（3）原位形成可与醛反应的二芳基锌试剂；（4）醛原位形成的自由基被芳基镍捕获并发生还原消除；（5）(L)Ni^II(μ²-aldehyde)与芳基锌反应并发生还原消除。

基于以上猜测，作者对反应的机理进行了系统研究。通过对芳基锌试剂的反应性进行研究，作者排除三种反应机制，认为反应可能涉及芳基镍在醛上的迁移插入（Scheme 3）。首先，作者发现，反应不使用镍催化剂时，芳基锌试剂与环己基甲醛可缓慢反应生成产物23（24小时后产率为20％）。在(L3)NiBr2存在下，反应产率进一步降低。这些结果表明，二芳基锌试剂的浓度应该很低，排除了二芳基锌试剂的直接芳基化途径。接着，在(L3)Ni⁰(cod)与醛反应后，作者向反应体系中添加4-甲氧基苯基溴化锌，反应没有得到加成产物，这排除了(L3)Ni^II(μ2-aldehyde)为中间体的机理。最后作者发现，(L3)Ni^II(2-cumyl)Br（37）仅在溴化锌存在下与环己基甲醛反应形成产物29，这与芳基镍(II)在醛上的1,2-迁移插入机理相一致（Scheme 4）。