合金化是一种调整金属团簇性能的有效化学方法。金属簇作为一类很有前途的放射增敏剂，以往报道的大多数金属簇具有单一的功能，不能克服缺氧性肿瘤的放射抵抗。本文合成了具有较强发光性能和良好生物相容性的原子精密合金簇合物Pt₂M₄(M=Au，Ag，Cu)，并探索了其组份依赖的仿酶活性和辐射增敏效应。具体地说，只有Pt₂Au₄具有类似过氧化氢酶的活性，而其他的都不具有簇酶性质，其辐射增敏效果是所有被测试的合金簇中最高的。Pt₂Au₄簇利用内源性过氧化氢分解可持续产生O₂的优势，调节肿瘤缺氧，并增加放射治疗的疗效。因此，这项工作推进了团簇合金化策略，以生产用于改善缺氧肿瘤治疗的多功能治疗剂。 

要点一：

作者以左炔诺孕酮(一种典型的表面修饰良好的药物分子，记为L)为保护配体，制备了原子精密的合金簇合物Pt₂M₄(M=Au，Ag，Cu)，结果表明，Pt₂Au₄簇具有良好的类过氧化氢酶活性和较高的辐射增敏比，与计算的能级结构和光质能吸收系数吻合较好。Pt₂Au₄簇的过氧化氢酶样活性可通过持续催化肿瘤中过量的过氧化氢分解产生氧(O₂)，从而降低肿瘤的辐射抗性，达到更好的治疗效果。合金簇Pt₂M₄(M=Au，Ag，Cu)在放射治疗中的不同表现进一步证实了结构与功能之间的重要关系。

要点二：

本研究不仅为进一步分析簇状放射增敏剂的构效关系提供了一个潜在的平台，而且为构建原子精确的纳米药物以阻断低氧对肿瘤放射敏感性的负面影响开辟了一条新的有前途的途径。

图1. a)合成所需的Pt₂Au₄、Pt₂Ag₄和Pt₂Cu₄团簇的示意图。颜色代号:Pt，黄色;盟,橙色;Ag)、绿色;铜、青绿色;C、灰色;啊,红色;为了清晰起见，省略了H原子。b) Pt₂Au₄簇调节肿瘤缺氧以增强放疗。

图2. 制备的合金团簇的表征。a - c) Pt₂Au₄ (a)、Pt₂Ag₄ (b)和Pt₂Cu₄ (c)团簇中炔基的配位模式。颜色代号:Pt，黄色;盟,橙色;Ag)、绿色;铜、青绿色;C,灰色。d - f) Pt₂Au₄ (d)， Pt₂Ag₄ (e)和Pt₂Cu₄ (f)团簇的正模ESI-TOF-MS光谱。插图:ESI-TOF-MS的放大部分，显示了测量的(黑线)和模拟的(红线)同位素分布模式。g - i) Pt₂Au₄ (g)、Pt₂Ag₄ (h)、Pt₂Cu₄ (i)团簇的归一化激发和发射光谱(插图:室温下DMSO中365 nm激光激发的团簇图像)。

图3. 制备的合金团簇的x射线沉积能力和能级结构。a)比较Pt₂Au₄、Pt₂Ag₄、Pt₂Cu₄与骨、软组织的光子质量能吸收系数。b) (Ahν)2与hν曲线和c) Pt₂Au₄, Pt₂Ag₄和Pt₂Cu₄簇的UPS光谱(红色虚线标记基线和曲线切线)。切线与基线的交点给出UPS光谱的边缘，UPS光谱的宽度由此确定)。d) Pt₂Au₄、Pt₂Ag₄和Pt₂Cu₄簇的能带结构。e) Pt₂Au₄、Pt₂Ag₄和Pt₂C u₄簇产生随时间变化的氧气。f)共聚焦激光扫描显微镜(CLSM)在低氧条件下细胞内O₂生成的图像(O₂可以猝灭荧光)。比例尺:50µm。

图4.  制备的合金团簇的细胞毒性。a,b) HeLa细胞(a)和NIH/3T3细胞(b)用不同浓度的Pt₂Au₄, Pt₂Ag₄或Pt₂Cu₄簇处理24小时的存活率。c) HeLa细胞与Pt₂Au_4, Pt₂Ag₄或Pt₂Cu₄簇孵育后的共聚焦成像。比例尺:50µm。

图5.  体外放射增敏效应。a)不同处理后HeLa细胞的活/死显像。绿色:生活;红色:死亡。b)不同处理下HeLa细胞集落形成实验的代表性图像。c) HeLa细胞在不同处理下的存活曲线。d) HeLa细胞不同处理后ROS生成的CLSM图像。e,f)不同处理后γ-H2AX (e)、caspase-3/7 (f)染色HeLa细胞的CLSM图像。比例尺:50µm* * P < 0.01

图 6.  HeLa肿瘤的体内治疗。a)各种治疗后小鼠肿瘤体积曲线。b)各组肿瘤权重的统计结果。c)肿瘤解剖图像:I) Control组，II) 4gy组，III) L + 4gy组，IV) Pt₂Cu₄ + 4gy组，V) Pt₂Ag₄ + 4gy组，VI) Pt₂Au₄ + 4gy组。d)第14天小鼠在各种治疗条件下的代表性图像。e) H&E和f)各种治疗后肿瘤切片的TUNEL染色图像。比例尺:200µm。* p < 0.05， ** p < 0.01， *** p < 0.001。

参考文献 

Hua, Y.;  Huang, J. H.;  Shao, Z. H.;  Luo, X. M.;  Wang, Z. Y.;  Liu, J. Q.;  Zhao, X.;  Chen, X.; Zang, S. Q., Composition-Dependent Enzyme Mimicking Activity and Radiosensitizing Effect of Bimetallic Clusters to Modulate Tumor Hypoxia for Enhanced Cancer Therapy. Adv Mater 2022, e2203734.