将氟和含氟取代基引入生物活性分子的结构是药物设计中的重要策略。一般来说，引入氟化物，可以改变分子的酸度或碱度（影响结合亲和力、药代动力学和生物利用度）、亲脂性、空间特性、构象约束和代谢等特性稳定性。且根据最近的估计，20% 的处方药或临床给药药物含有至少一个氟原子。on>而在所有含氟取代基中，三氟甲氧基 (OCF3)是研究最少的部分。部分原因在于它的特殊特征。除了高电负性和优异的亲脂性外，在芳基三氟甲基醚中，OCF3的部分相对于芳环采用正交取向。且与 CH3相比，该基团不与芳环共轭，因为氧的p-电子会在 C-F 键的σ* 轨道中产生离域现象。最近，J. Am. Chem. Soc.上可见Polish Academy of Sciences的Viktor O. Iaroshenko教授发表了一种可将 pyrylium tetrafluoroborate作为应用，通过开发了机械化学方案，即可选择性地用 OCF3 官能团取代芳香族氨基的方法。
图片来源：J. Am. Chem. Soc.
该方法的范围有 31 个环取代苯胺的例子，包括酰胺和磺胺。并能以优异的产率获得了预期的 SNAr 产品。
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这种方法可接受多种官能基，并能作为进一步转化的切入点（包括 Br、I 和 COOH 基团）以及酰胺和磺酰胺等部分。
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不过，邻位取代的起始材料会有较低产率，这样表明了反应过程中空间位阻是一个限制因素。
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总之，这种机械化学的反应条件确保了温和的温度、减少的后处理时间和溶剂经济性，符合绿色化学的原则。
参考文献：Mechanochemical Conversion of Aromatic Amines to Aryl Trifluoromethyl Ethers
J. Am. Chem. Soc. 2022, jacs.2c02611
原文作者：Michał Jakubczyk, Satenik Mkrtchyan,* Mohanad Shkoor, Suneel Lanka, Simon Budzák, Miroslav Ilias, Marek Skorsepa, and Viktor O. Iaroshenko*
https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/jacs.2c02611
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