烯醇烷基化是有机合成中的重要转化方法，但烯醇与仲烷基卤化物的直接烷基化仍极具挑战。目前，人们主要通过间接方法合成β-支链酮（Scheme 1A），但间接方法通常需要多步操作和化学计量的金属试剂，且产生的含卤素副产物也不容忽视。因此，通过一步法直接进行支链选择性酮-烯烃偶联更具吸引力。近日，美国芝加哥大学董广彬教授和匹兹堡大学刘鹏教授合作开发了一种环酮的直接支链选择性α-烷基化方法（Scheme 1B）。该研究成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.201900301）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

实现直接烷基化主要存在以下挑战：1）烯胺对水解的稳定性远低于相应的烯酰胺；2）烯胺中间体与非乙烯烯烃的偶联效率很低。因此，寻找具有高支链选择性和高反应性的催化体系充满挑战。首先，作者选择环戊酮1a和1-辛烯2a作为模型底物对各种双功能定向基团、Ir预催化剂、配体和添加剂进行了筛选（Table 1），并确定了以7-氮杂吲哚啉L1为双功能配体、MSA（均三甲苯磺酸）为酸性助催化剂、t-BuNHi-Pr为添加剂的最佳反应条件；在所有磷配体中，rac-BINAP具有优异的支链选择性。

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在得到优化的反应条件后，作者研究了烯烃的适用范围（Table 1）。丙烯、简单的烷基取代烯烃都可以良好的产率和优异的支链选择性得到α-烷基化的环戊酮。当以二烯2h为底物时，反应化学选择性地发生在单取代的烯烃上。含苯基或含氧/氮的官能团（如OMe、OTIPS、OAc、酯、邻苯二甲胺、游离叔醇）的烯烃都能顺利反应且不会影响反应的区域选择性。乙烯基环己烷和苯乙烯由于空间位阻影响，反应效率和支链选择性较低。二取代烯烃通常不具反应性；然而，降冰片烯可有效地发生偶联并得到预期的α-烷基化产物。此外，作者将底物进行烯醇硅醚化后，通过Lewis酸辅助的手性Brønsted酸进行动力学质子化，可以提高产物的非对映选择性（eq 1）。

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接下来，作者还研究了酮的适用范围（Table 1）。3,3-二甲基环戊酮的烷基化发生在位阻小的C5位，并具有中等支链选择性（8:1）；1-茚满酮也能以中等至良好的产率转化为α-烷基化产物。然而，作者未观察到邻芳环C-H键的烷基化，环己酮的反应效率也较低。与环酮相比，线性酮的反应性很差。

随后，作者对[Ir]负载量和添加剂进一步优化（eq 2），并发现大位阻2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶和10 mol％的铱催化剂可以提高反应效率。接下来，作者在该条件下探究了1-己烯和其它含不同官能团的末端烯烃以及降冰片烯之间的反应（Table 2），反应能以39-62％的产率和优异的支链选择性得到相应的烷基化产物。此外，1-茚满酮和其它含取代基的1-茚满酮也是合适的底物。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

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然后，作者探讨了开发对映选择性烷基化方法的可行性（eq 3）。以(S)-BINAP为配体，1-茚满酮1c和1-辛烯2a发生偶联并以40％的产率得到产物4b（1.3:1 dr），反应具有较好的对映选择性（74％ ee）。

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反应以衍生自2-茚满酮的烯胺5为底物时，可得到二烷基化产物6（eq 4），这表明反应历经了烯胺介导的反应途径。此外，作者利用[Ir(coe)2Cl]2/PMe3将烯胺5转化为Ir-H配合物7（eq 5），这表明低价铱络合物可通过氧化加成插入至烯胺的乙烯基C-H键中。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了进一步探究反应机理，作者进行了氘代实验。在d-L1作用下，作者将d-1a和1-辛烯进行反应，并提前终止反应（Scheme 2A）。未反应的1-辛烯在α和β位的氘代和产物酮在α位的氘丢失与原位生成烯胺的乙烯基C-H键的氧化加成是可逆的；Ir-H以1,2-和2,1-加成方式迁移进入烯烃，且反应是可逆的。另外，作者同时进行1a和d-1a的对照反应（Scheme 2B），并观察到较低的分子间动力学同位素效应，这表明烯胺乙烯基C-H键的氧化加成并非速控步骤。

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为了解释反应的高度支链选择性，作者对酮1a和烯烃2c的反应进行了密度泛函理论计算（Figure 1）。结果表明，烯胺C(sp²)-H氧化加成得到Ir(III)-氢化物10，随后烯烃迁移插入Ir-H键需要较低的动力学能垒且是可逆的。然而，该Ir-H迁移插入反应不能生成烷基化产物。最有利的途径是迁移插入Ir-C键，然后进行C-H还原消除。区域选择性取决于烯烃迁移插入步骤，这对用烯烃碳形成C-C键有利。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

小结：

董广彬、刘鹏团队利用简单的烯烃作为烷基化试剂，实现了环酮的直接支链选择性α-烷基化，提供了一种简单且无副产物的方法来构建具有β-手性中心的酮。该反应一方面以7-氮杂吲哚啉为双功能配体促进烯胺的形成，另一方面以铱为催化剂导向随后的C-H活化。