自Barton脱羧反应以来，羧酸自由基脱羧官能团化反应有了长足发展。近年来，光氧化还原催化脂肪酸及活化酯的脱羧官能团化反应由于条件温和、底物耐受性广等优势受到广泛关注。但是，通过这些方法生成羧基自由基仍需通过氧化还原途径，因此不可避免地需要氧化剂或还原剂。通过氢转移（HAT）生成羧基自由基是一种氧化还原中性的方法，能解决对氧化还原条件敏感底物不适用的问题。但是，开发这类反应必然面对的问题是，相较烷烃C-H键的键解离能（BDE, 96-101 kcal/mol），羧基O-H键具有更高的BDE（~112 kcal/mol），使得羧基O-H键很难发生均裂。近日，北卡罗莱纳大学教堂山分校Erik J. Alexanian教授课题组发展了一种N-黄原酰基五氟苯甲酰胺自由基选择性与羧基O-H键发生HAT生成羧基自由基，继而发生自由基脱羧和自由基重组生成黄原酸酯的新反应（Figure 1）。该反应适用于包含复杂生物分子在内的多种脂肪酸。通过机理研究实验及理论计算，作者发现，较苯磺酰胺而言，苯甲酰胺的N-H键具有更高的BDE，使其与羧酸O-H键的HAT能顺利发生。相关内容发表在J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.9b10825）上。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
作者首先以正己酸的转化为模型反应对反应条件进行了探索（Table 1）。在440 nm蓝光激发下，以酰胺1为HAT试剂能以59%的收率得到脱羧产物；使用过氧化二月桂酰为自由基引发剂时收率降低；在蓝光激发下，将HAT试剂换为N-黄原酰基五氟苯甲酰胺2时效率大大增加，增加试剂2至1.2当量时能得到更好的结果；自由基激发条件换为过氧化二月桂酰时效率略降低，通过控制实验，作者发现当以羧酸盐为底物或无自由基引发条件下无反应发生。
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确立反应条件后，作者对发展的脱羧黄原酸酯化的底物适用性进行了研究（Figure 2）。结果表明，一级、二级、三级羧酸对该反应表现出了良好的耐受性。其中，一级羧酸中的溴、酯基、烯基，N-Boc吲哚对该反应兼容；二级羧酸中，内式降冰片烷羧酸只产生外式黄原酸酯12，而1,4-环己二羧酸生成了一对非对映异构体13；三级羧酸同样高收率地转化为相应的黄原酸酯，其中，具有挑战性的酮基蒎酸能通过桥头自由基生成产物21。该方法还可用于天然产物及药物分子的后期修饰。凝血酸能以90%收率生成一对非对映异构体22。布洛芬和吲哚美辛由于苄基自由基的稳定性，使得黄原酸酯转移过程可逆，收率降低。萜类和甾体化合物同样能发生反应，在转化中，羟基、烯酮官能团不受影响。乙酰化赤霉素能够以较高收率生成单一异构体30。氨基酸也能发生反应，其中谷氨酸的黄原酸酯化产物能作为平台分子进行氨基酸后期修饰及非天然氨基酸合成。作者同样尝试了三肽的脱羧黄原酸酯化，并以优秀的回收产率得到黄原酸酯。以半胱氨酸为代表，巯基氨基酸多肽化学中具有包括自然化学连接法（NCL）在内的多种作用，因此脱羧黄原酸酯化能够为蛋白化学的研究提供新方法。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
黄原酸酯能进一步发生多种转化。石胆酸衍生的黄原酸酯26通过胺解以优异收率得到硫醇，随后与葡萄糖烯丙氧苷发生光激发的Thiol-Ene反应得到偶联产物（eq 1）；赤霉素衍生的黄原酸酯可通过烷氧基胺中间体在锌粉还原条件下发生N-O键断裂生成羟基衍生物35（eq 2）。
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作者通过比较N-黄原酰酰胺和N-黄原酰磺酰胺的反应活性对O-H 键HAT过程进行了评估（Figure 3）。由于磺酰胺的N-H键BDE弱于羧基O-H键BDE（104 vs 112 kcal/mol），在正己酸和环己烷同时存在下，以N-黄原酰磺酰胺为HAT试剂时，仅生成环己烷C-H官能团化产物；而N-黄原酰酰胺则同时引发了环己烷的C-H活化和正己酸的自由基脱羧，证明这两者具有不同的反应活性。因此作者分别尝试两种HAT试剂在金刚烷甲酸上的反应，与预期相同，N-黄原酰酰胺引发了脱羧黄原酸酯化，而N-黄原酰磺酰胺引发了C-H黄原酸酯化。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
作者最后对机理进行了研究。作者在条件优化部分已通过羧酸盐的反应排除了氧化自由基脱羧过程，通过黑暗中不加入自由基引发剂的实验证明了反应的自由基历程。作者进一步通过动力学同位素效应实验验证了反应经历了在相对较弱C-H键存在条件下的不可逆O-H键HAT过程（eq 3, KIE=5.4），作者认为此化学选择性可能源于杂原子间HAT的动力学有利性。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
作者同样通过理论计算的方式验证了他们提出机理。在正丙酸O-H键HAT过程中，以五氟苯甲酰胺自由基为HAT试剂时，该过程ΔG为-1.68 kcal/mol，在热力学上自发进行；而磺酰胺自由基进行HAT时，其ΔG变为+5.90 kcal/mol，过程无法自发进行。同时，较五氟苯甲酰胺的HAT过程，磺酰胺自由基进行HAT时需要面对更大的活化能能垒（+20.04 vs +25.39 kcal/mol）。因此，无论在热力学上还是动力学上，五氟苯甲酰胺自由基的HAT都更加有利。
总结
北卡罗莱纳大学教堂山分校Erik J. Alexanian教授课题组发展了一种基于五氟苯甲酰胺自由基HAT引发的脂肪酸脱羧黄原酸酯化反应。该反应对包括天然产物和药物分子在内的多种羧酸均适用。产物中的黄原酸酯基团可进一步发生转化得到后期修饰的复杂生物活性分子。作者通过对比实验及理论计算的方法证明了五氟苯甲酰胺自由基对羧基O-H键的HAT过程无论在热力学还是在动力学上都是有利的，为羧基自由基脱羧的进一步发展奠定了基础。
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