南方科技大学和香港浸会大学汪君课题组长期致力于发展对不饱和键的不对称氢官能团化反应，分别实现了氧/氮杂降冰片烯的不对称膦氢化反应构建OxaPhosandAzaphos单膦配体(ACS Catal. 2019, 9, 1457-1463)，炔烃的膦氢化反应构筑膦手性次磷酸酯(Chem. Sci. 2020, 11, 7451-7455), γ-烯基氧膦和γ-烯基膦酸酯的不对称氢胺化反应(CCS Chem. 2021, 3, 2507–2517), 以及联烯的对映选择性与区域选择性膦氢化反应(Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 27288-27292)。近期作者通过采用Cu-H/DTBM-SegPhos的催化体系，首次实现了对MCPs的不对称串联氢胺化反应，为手性1,4-二胺类化合物的合成提供了一种高效温和的方法（图2）。

作者以苯基取代的亚甲基环丙烷 1a和羟胺酯2a为模型底物对反应条件进行了筛选优化，结果发现使用简单的Cu(OAc)2/DTBM-SegPhos/DMMS催化体系，即可实现手性1，4-二胺化合物的高对映选择性合成。在确定了最优反应条件后，作者对MCP的官能团耐受性进行了考察。结果表明，反应对各类官能团如醚、硫醚、卤原子、三氟甲基等均有很好的兼容性；此外，该反应对噻吩也有较好的适用性（图3）。

接着，作者也对羟胺酯的范围进行了拓展，反应对各类官能团如醚和卤原子等均有很好的兼容性，同时，该反应对噻吩和苯并呋喃等杂环也具有较好适用性。此外，当N原子全被烷基取代，同样能以优良的收率以及优异的对映选择性制备手性1，4-二胺（图4）。

含有不同胺基的手性1，4-二胺类化合物在有机化学和药物化学领域中有着举足轻重的应用价值。然而，目前尚无针对合成此类结构的报道。基于上述工作，作者将含有不同取代的羟胺酯应用到该反应中，通过一锅法实现了光学纯1，4-二胺类化合物的多样性制备（图5）。

作者进一步对手性产物进行了转化（图6）。在克级制备中，产率和对映选择性都能得到保持。产物在350 psi H₂条件下通过Pd(OH)₂/C对产物3ra进行脱保护，可以得到手性的1，4-二胺。另外，产物4ac可以在280 psi H₂条件下通过Pd(OH)₂/C脱保护后，可以制备抗组胺药药物类似物(R)-氨基特非那定。

作者通过控制实验对反应的机理进行了初步探索（图7）。首先，将底物1a和2a比例改为2/1时，可以以97%产率得到中间体7aa（E/Z = 1/1）。接着将7aa应用到该反应中，可以以88%产率和97%对映选择性得到目标产物3aa。此外，将1，3-二烯作为反应物应用于该反应，没有监测到目标产物的产生，排除了它作为反应中间体的可能性。

作者通过使用核磁氢谱对该反应过程进行监测分析（图8），发现底物亚甲基环丙烷1a在4小时内转化完全，反式烯烃中间体E-7aa和顺式烯烃Z-7aa开始生成2h之后，伴随目标产物1,4-二胺3aa的生成。在整个过程中，反式烯烃中间体E-7aa相较于顺式烯烃Z-7aa表现出了较高的反应活性。

最后，作者通过氘代实验并结合之前的报道提出了可能的反应机理（图9）。首先，手性Cu-H物种I和底物MCP的双键加成生成铜氢化产物II，紧接着β-C消除生成中间体III，其在羟胺酯的作用下生成胺基化中间体IV，接下来对双键的接力不对称氢胺化反应得到手性1，4-二胺目标产物。

本文实现了亚甲基环丙烷的不对称串联氢胺化反应，该催化体系使用商业可得的双膦配体，反应条件温和，操作简便，同时具有非常好的官能团容忍度和底物普适性，为手性1，4-二胺类化合物的多样性合成提供了一种温和、高效、直接的一种方法。

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