三苯基膦在有机合成中的应用很广:比如做还原剂(Staudinger还原),转化羰基成双键(wittig),醇羟基的亲核取代(mitsunobu), 在这些反应中,三苯基膦转化成三苯氧膦(TPPO). 虽然部分例子中TPPO可以很容易移除,但是在很多情况下,TPPO的除去是一大干扰,对分离造成很大影响. 解决的一般思路就是使用替代的膦, 其氧化物容易出去,或者开发催化量反应, 但是三苯基膦的强大,在很多时候很难被替代,于是需要开发出新的移除TPPO的方法.

介绍一些除TPPO方法:

1. 使用过柱,其实TPPO溶解性不是很好,如果量大点的话,过柱经常拖尾, 对于一些化合物，可能反相柱效果要好一些。但是如果量很大，那过柱就太麻烦了，不是正规方法。

2. 对于低沸点产品，可以蒸馏

3. 如果产品可以溶解在小极性溶剂，比如冷的正己烷或者乙醚，那这种情况也好办，TPPO在小极性溶剂里面溶解性很小，会直接析出来（Org. Synth. 1996, 73, 110.）

如果以上方法都不能凑效，那么又许多小组研究了如何将TPPO转化成容易出去的化合物。

Lipshutz研究了使用Merrifield树脂对TPPO进行烷基化捕捉， Gilheany发明了使用草酰氯将TPPO转化为三苯基氯化膦，可以在环己烷里面很好的沉淀出来。

另外，还可以使用共结晶的方法， TPPO可以和许多有机化合物在非极性溶剂里面一起结晶出来。比如Shin-Etsu Chemical Co.通过加入乙酸，和TPPO形成TPPO-AcOH液体，不溶解于产品溶液（USPatent 5,292,973, Mar 8, 1994.）。 Squibb的研究员发现，在甲苯里TPPO和二异丙基脲可以形成1：1化合物而被除去（JOC, 1996,61,7995）。

Lewis酸的TPPO加成物被广泛应用于金属盐的提取，但是使用它来移除TPPO鲜有报道。比如ZnCl2(TPPO)2已经被使用100多年，但是只有两例报道用来沉淀TPPO，很多时候MgCl2用的相对多点（US Patent 6011181A, 2000. And Org. Process Res. Dev. 2013, 17,666−671.）。虽然MgCl2使用的比较多，但是它需要把溶剂置换成相对小极性溶剂，才能比较有效的分离。

上述物理方法分离都是使用了极性相对较小的溶剂，比如正己烷，甲苯，环己烷，乙醚。至今在大极性溶剂里面除TPPO没有报道。这里提供了一些新的研究进展。

该发现是在制备咔唑的时候发现的，TPPO可以使用ZnCl2从乙醇里面很好地移除（>50g）

反应完，加入ZnCl2的热乙醇溶液，搅拌，沉淀，过滤，旋蒸掉乙醇，产品丙酮里面打浆除去过量的ZnCl2， TLC显示没有TPPO残留。

紧接着研究ZnCl2当量对于移除TPPO的效果：

从使用量考虑，2eq正好。沉淀过程相当robust，元素分析显示沉淀组成是ZnCl2(TPPO)2。

除了乙醇，考察其他溶剂中该方法的一个效果：

iPrOH. EtOAc, iPrOAc, iPrOH效果较好（<5%）, THF, 2-MeTHF,MEK可以容忍（<15%），而MeOH, MeCN, acetone， DCM( 无沉淀)效果较差（>15%）。DCM里面加入混合溶剂，效果有所提高（entry11， 12）。

紧接着考察官能团兼容性。可能有些化合物会溶解加成物或者共沉淀影响结果。

酚，酰胺，吲哚影响很小（1，4），醛，炔，氨基酸略有降低（3，6，9），一些含氮的化合物影响较大，产品基本没法回收（2，7，10）。比较有意思的是对比7和8，大位阻的2，6-二甲基吡啶可以很好地回收，而4-甲氧基吡啶却没法回收。可能位阻较大，影响和金属Zn配位。

具体还考察了两个实例：Corey−Fuchs 反应和Mitsunobu反应，效果较好。

该方法的缺陷：

1. 酸敏感的β-内酯在此条件下和溶剂反应了，有些底物可能不合适

2. 大量使用Zn，Zn残留是一个问题。需要一些洗涤或者其他操作来减少Zn

原始文献：JOC, 2017,

doi：10.1021/acs.joc.7b00459

总结和思考：

1. 知己知彼，百战不殆。此方法看起来不错，优缺点在哪里，心里必须有数，才能更好地应用它。有些方法不是没有用，而是我们不懂得用。有时候你可能会困惑，为什么别人的底物总是有那么巧的条件可以使用某种方法纯化，你的就不行？其实问题还是你不知己，不知彼，不善于找出你的产品的特殊性。共性和特殊性一直都存在，在注意普遍性的同时，不要忽略特殊性。如果能提炼出一半规律，那更好，如果不行，那么找出该方法存在的价值，用上那么几次，就OK了。善于利用特殊性才会让你更加睿智。不要因为该方法的缺点，而觉得这个方法有限。比如在前期比较初级的原料制备上，或许可以考虑。这里强调了一个大极性溶剂，使用的时候先思考你化合物的极性，思考你产品和TPPO之间的差异。

2. 溶剂是化学合成人员的天。反应用溶剂，后处理用溶剂。对于一大类溶剂不要一视同仁，比如MeOH和乙醇，异丙醇，在这里乙醇和甲醇很好，但是MeOH比较差，他们之间是有很大差别的。不管在筛选条件还是做结晶筛选，它们都会展现出非常不一样的性质，包括溶解度，沸点。差之毫厘，谬以千里。不要一视同仁。还有酯类(EtOAc, iPrOAc等)，酮类（丙酮，2-丁酮）等，虽然它们都是同一类，但是差别巨大，平常善于注意一些它们之间差异的例子，才能善于使用它们的特殊性。

3. 做工艺，如果可以养成收集数据，列出图表，就更有说服力。虽然在不断的做项目，但是对于一些偶然的发现，如果可以多发点功夫，去收集一些数据，并且总结下来，就算不发表，也能成为专家。这些数据日后必能为你所用，目光要放长远一点，不要项目做了就丢，发现一些新东西也视而不见，那么肯定进步的会慢一些。毕竟工艺的东西，倒腾来倒腾去，最终就会形成自己的研究套路，把套路捋顺了，形成体系，后续研发直接惯性上手，就不会做了很久，感觉很多东西还跟新的一样。尤其是常见的问题，一定要归纳总结。这里TPPO的移除，已经列了不少例子，最起码有这么一篇文献能够给你罗列了非常多的方法。希望下次碰到相同案例，可以拿出来翻一番，看看能不能用上。作者已经提高思路，能不能工业应用，就看看能不能用的恰到好处，自己再改进改进。