ZK作者/ 伯格

编辑/ ZK主创们

缩合反应概述

缩合反应的含义广泛,两个或多个有机化合物分子通过反应形成一个新的较大分子的反应或同一个分子发生分子内反应形成新的分子都可称为缩合。

反应过程中,一般同时脱去一些简单的小分子(如水、 醇), 也有些是 加成缩合, 不脱去任何 小分子。 就化学键而言, 通过缩合反应可以建立碳-碳键以及碳-杂键。

缩合反应的机理主要包括亲核加成-消除 (各类亲核试剂对醛或酮的亲核加成-消除反应), 亲核 加成 (活性亚甲基化合物对α,β-不饱和羰基化合物的加成反应)、 亲电取代、 环加成 ([4+2] 环加成,1,3-偶极环加成) 等。

缩合反应机理

一、电子反应机理

1.亲核反应

(1)亲核加成-消除反应

在形成新的碳-碳键的缩合反应中, 不同种类的亲核试剂与醛、 酮的缩合反应多数属亲核加成-消除反应机理, 包括含有α-活性氢的醛或酮间的加成-消除反应、α-卤代酸酯对醛、酮的加成-消除反应,Wittig试剂对醛,酮的加成-消除反应、活性亚甲基化合物对醛,酮的加成-消除反应等。

① 含有α-活性氢的醛或酮间的亲核加成-消除反应

含α-活性氢的醛或酮,在碱或酸催化下的羟醛缩合反应属亲核加成-消除反应机理。一般讲,由于醛,酮羰基的吸电子效应,醛,酮的α位氢质子具有弱酸性,它的pKa为19~20, 其酸性强度大于乙炔基中的氢质子 (pKa=25) 和乙烯基中的氢质子 (pKa=44), 因此, 具α位氢的醛、酮在碱性条件下, 易失去一个氢质子而形成一个电子离域的稳定的负离子。

形成的碳负离子, 很快与另一分子醛, 酮中的羰基发生亲核加成,生成碱性氧负离子,进而获得一个氢质子, 得到β-羟基醛或酮类化合物。同理,由于α-羟基醛或酮类化合物中α位氢质子具有弱酸性, 在碱存在下, 极易与β位羟基发生脱水消除, 生成更稳定的α,β-不饱和醛酮。

前两步均为平衡反应, 而碱催化的脱水反应是关键步骤。芳醛与含有α-活性氢的醛、酮之间的缩合反应,芳醛的α-羟烷基化反应,Perkin反应的机理与此类同。

与碱催化缩合不同的是, 在酸的存在下, 醛、酮分子中的羰基质子化并转化成较稳定的烯醇式, 进而与另一分子质子化羰基发生亲核加成, 生成质子化的加成产物, 然后经质子转移,脱水消除生成α,β-不饱和醛酮。决定反应速率的是亲核加成一步。

② α-卤代酸酯对醛、酮的加成-消除反应

α-卤代酸酯对醛、酮的缩合反应属亲核加成-消除反应机理。α-卤代酸酯与金属锌首先形成极性的有机锌化合物, 然后有机锌化合物中带负电荷的酯α位碳原子向醛、酮的羰基发生亲核加成, 形成环状β-羟基羧酸酯的卤化锌盐, 再经酸水解而得β-羟基酯。 如果β-羟基酯的α-碳原子上具有氢原子, 则在温度较高或在脱水剂 (如酸酐、 质子酸) 存在下脱水而得更稳定的α,β-不饱和酸酯。

Grignard反应的机理与此类同, 仅是反应底物与产物不同。

③ Wittig 试剂对醛、 酮的加成-消除反应

三苯基膦与有机卤化物作用生成季辚盐-烃 (代) 三苯基卤化辚盐, 再在非质子溶剂中加碱处理, 失去一分子卤化氢可得 Wittig 试剂。 在 Wittig试剂中, 碳原子上带负电荷,和碳相邻的磷原子带正电荷, 彼此以半极性键相结合, 保持着完整的电子偶, 这种化合物称为内weng盐 (ylide), 内weng盐的磷原子因含有低能量的3d空轨道, 而碳原子上又具有孤立电子对的p轨道, 故形成一种p轨道和d轨道重叠的键, 即d-pπ共轭, 分散了α碳上的负电荷, 形成类烯式 (ylene) 结构。 

其带负电荷的碳可对醛、 酮羰基作亲核进攻, 形成内weng盐或氧磷杂环丁烷中间体, 进而经顺式消除分解成烯烃及氧化三苯膦。 反应产物烯烃可能存在(Z),(E) 两种异构体, 分别由内weng盐的苏型和赤型消除分解而得。 如下式所示:

③ 活性亚甲基化合物对醛、酮的加成-消除反应

活性亚甲基化合物对醛、酮的加成-消除反应的机理, 解释甚多, 主要有两种: 一种是羰基化合物在伯胺、 仲胺或胺盐的催化下形成亚胺过渡态, 然后活性亚甲基的碳负离子向亚胺过渡态发生亲核加成, 再经脱氨而得产物。

另一种机理类似醛醇缩合, 反应在极性溶剂中进行, 在碱催化剂存在下, 活性亚甲基形成碳负离子, 然后与醛、 酮缩合, 脱水而得产物。

(2)亲核加成反应

活性亚甲基化合物对α,β-不饱和羰基化合物的加成反应属于亲核加成反应机理。一般认为, 在催化量碱的作用下, 活性亚甲基化合物转化成碳负离子, 进而与α,β-不饱和羰基化合物发生亲核加成而缩合成β-羰烷基化合物。

2、亲电反应

α-卤烷基化反应,α-羟烷基化反应(Prins反应)α-氨烷基化反应,Pictet-Spengler反应和β-羟烷基化反应等属于亲电取代反应机理. 如在α-卤烷基化反应中, 甲醛 (多聚甲醛)在氯化氢存在下, 形成一种稳定的正离子, 进而与芳环发生亲电取代, 生成的羟甲基物在氯化氢存在下, 经SN2反应, 得到氯甲基产物。

References:

[1]《药物合成反应》

注：以上内容为【博普智库】收集整理