手性药物已经成为药物设计、发现和开发的一个重要主题。手性药物的对映体可以导致活性的明显差异。在药物分子中引入氟原子可以产生了独特的氟效应以及特殊生物活性，因此已成为药物研发中优化药物的有力策略。由于缺乏不对称构建此类化合物的有效方法，与药物研究中的氟化或氟烷基化芳烃相比，光学活性含氟烷烃的用途探索较少。目前，合成手性脂肪族氟化物的方法主要有氟化（C–F键形成）以及三氟甲基化，但是构建CF₃取代的立体碳时通常需要使用氧化/腐蚀性亲电三氟甲基源（Togni、Umemoto试剂等）。目前还没有一种通用的、高效的策略来合成含有手性CF₃取代碳中心的富含对映体的烷烃，进一步阻碍了含氟手性药物的“多样性导向”合成。

光学活性的带有相邻立体中心的β-甲醇长期以来被认为是一种关键结构元素，广泛存在于各种生物活性天然产物和药物中（图1A）。因此，人们致力于开发不对称合成此类醇的有效方法。这些合成工作已经取得了重大进展，可分为通过使用手性助剂修饰或手性酮衍生有机金属试剂对醛进行对映选择性加成的不对称羟醛缩合和手性助剂控制的不对称烷基化，然后进行CBS还原（图1B）。值得注意的是，到目前为止，对于具有相邻立体中心的β-三氟甲基醇的对映选择性合成，还缺乏通用的方法。

考虑到一个更具空间位阻的三氟甲基可以有效地控制手性α-三氟甲基酮的非对映选择性还原，假设通过不对称构建手性酮，然后还原制备具有连续立体中心的β-三氟甲基醇（图1C）。然而，由于酸性的α-氢原子，酮-烯醇互变异构可能会通过传统的亲电或{attr}3127{/attr}三氟甲基化使此类三氟甲基酮通常以外消旋或对映选择性差的形式存在（图1D）。为了克服外消旋化尚未解决的问题，作者从C–C键的战略性断开中入手，从而在中性条件下实现酰氯和三氟烷基卤化物的还原性交叉偶联，使α-三氟甲基酮的不对称结构能够进一步立体选择性组装高度取代的β-三氟甲基醇（图1C）。

为了解决含CF₃的酮和醇的对映选择性合成的问题和挑战，中国科学技术大学王细胜教授课题组发展了镍催化的酰氯不对称还原交叉偶联三氟烷基化反应，用于对映体富集的α-三氟甲基化酮的多种合成（图1E）。这些α-三氟甲基化酮通过还原可以产生具有相邻立体中心的β-三氟甲基醇。这两种转化均具有良好的立体化学控制，良好的官能团兼容性，从而实现生物活性复合物分子的高效后期不对称三氟烷基化。鉴于光学活性的β-甲醇具有相邻的立体中心，已成为各种生物活性分子中的关键结构，这种新方法提供了一种容易获得含CF₃的手性药物类似物的有效途径。

        图1

作者首先进行了条件优化。以2-萘酰氯（1a）作为底物，外消旋三氟甲基化烷基溴（2a）作为三氟烷基化试剂，NiCl₂·DME（10 mol%）作催化剂，Mn作为还原剂，对手性配体进行优化（图2）。通过对配体，催化剂，反应溶剂的优化，确定了最佳反应条件。以NiCl2·DME（10 mol%）作催化剂，Mn作为还原剂，新开发的菲-甲基双恶唑啉L11作为手性配体，1,4-二氧六环作反应溶剂可以以90%和95%的分离产率得到目标产物。

图2

接着作者进行了底物普适性考察（图3）。一系列芳酰氯与三氟烷基溴化物不对称交叉偶联的催化体系相容性良好。除了稠环衍生物，如萘酰氯，苯甲酰氯也顺利三氟烷基化，得到所需的手性酮。接着研究了苯环上的取代基效应，甲基、正丙基、叔丁基和甲氧基等给电子基团以及氟和酯等吸电子基团都可以很好地耐受。虽然芳酰氯苯环上的间取代基和对位取代基提供了优异的对映选择性（94–97%ee）和高产率，但邻甲基化苯甲酰氯以中等产率提供了相应的手性酮。事实上，三氟烷基酮的ee值下降也表明在反应体系或制备过程中确实存在外消旋化过程。同时，3,5-二取代苯基酰氯在这种不对称催化体系下也表现良好。此外，含有呋喃和噻吩等杂芳烃的芳基酰氯也可以发生反应。然而，一些杂环化合物，如2-噻吩甲酰氯、3-噻吩甲酰氯、2-呋喃甲酰氯和3-呋喃甲酰氯，在该体系中表现出非常低的反应性。

其次，作者探索了三氟烷基化试剂的范围。含有简单烷基链且不含任何杂原子的三氟烷基溴在该催化体系中可以很好地耐受，包括最简单的甲基、六元或11元长链烷基和环己基甲基。值得注意的是，在烷基链上安装有末端氯基或对甲苯磺酸基的三氟烷基溴也具有良好的耐受性，具有高收率和优良的96–97%ee，为进一步衍生各种手性三氟甲基化合物提供了巨大潜力。此外芳基环上的给电子基团（如甲氧基）和吸电子基团（如氯）与这种不对称转化很好地相容，产率高达92–95%。不仅是简单的芳烃，而且杂环芳烃衍生的三氟烷基溴化物以中等至良好的产率（55–73%）得到了目标化合物，具有优异的稳定性对映选择性（90-95%ee）。各种生物活性分子的衍生物也可以顺利发生不对称修饰，例如萘普生，（S）-布洛芬，吉非罗齐，异西帕克，非布索坦和维生素E。

图3

基于不对称还原三氟烷基化反应的建立，作者寻求开发一种简便的方法，用于构建具有连续立体中心的β-三氟甲基醇（图4）。通过NaBH₄还原手性酮可以顺利地以高产率和对映选择性提供所需的醇，并具有优异的非对映选择性控制（在所有情况下均>20:1），这与手性α-三氟甲基化酮的构建相结合，最终以两步一锅法快速生产手性β-三氟甲基醇。

图4

综上所述，作者开发了一种通用且高效的镍催化酰基氯化物的还原交叉偶联三氟烷基化反应，用于多种手性α-三氟甲基化酮的合成，该酮可以直接转化为具有相邻立体中心的β-三氟甲基醇，只需一锅法简单还原即可。该方案具有较高的催化活性和对映选择性、温和的条件和良好的官能团相容性，能够实现生物活性复合物分子的高效后期不对称三氟烷基化。因此，这种转化可以实现含有CF₃的手性类似物转化为具有生物功能的β-甲醇，并为其提供了新的合成策略。

EnantioselectiveSynthesis of Secondary β-Trifluoromethyl Alcohols via CatalyticAsymmetric Reductive Trifluoroalkylation and Diastereoselective Reduction.

Bing-Bing Wu, Jie Xu, Kang-Jie Bian, Qian Gao, and Xi-ShengWang*.

J. Am. Chem. Soc. 2022, 10.1021/jacs.2c01422