对映体纯的非天然α-氨基酸类衍生物在药物、生物和材料科学中承担着最基本和非常重要的角色。此外，非天然的α-氨基酸类衍生物还可以作为手性催化剂或助剂应用于不对称合成中。

经典的不对称Strecker合成可以得到非天然的α-氨基酸类衍生物，但是需要用到有毒的氰化物试剂，并且α-氨基腈的水解也需要苛刻的反应条件。随后又发展了一系列高效的合成方法，例如脱氢氨基酸和α-亚胺酯的不对称氢化、亚胺酯的对映选择性亲核加成、甘氨酸类衍生物通过相转移催化实现烷基化以及卡宾对应选择性地插入胺或酰胺的N-H键。

然而这些策略只能得到N上存在保护基团的，需要额外的脱保护步骤。如今只有少许能直接得到脱保护的α-氨基酸的催化合成策略。其中α-酮酸或α-酮酯的不对称仿生氨基转化是较为有效的策略，但是仅限于α-烷基取代的底物，α-芳基取代的底物在这一策略下不兼容。

从α-酮酸或酯出发，通过不对称还原胺化反应得到脱保护的α-氨基酸类衍生物是非常理想的合成策略。但是有以下挑战：1）α-酮酸及其衍生物，由于其不稳定性可能在还原胺化过程中发生脱羧反应；2）与羧基相连的羰基，由于其亲电性增强，可能发生酮的还原的竞争反应；3）得到了胺类产物，由于其强的配位能力，可能导致催化剂中毒或手性配体发生位移；4）胺类产物可能继续作为胺化试剂导致过度烷基化。

本文，南方科技大学的张绪穆教授团队发展了在钌催化下的不对称还原胺化，直接得到了α-烷基或芳基取代的手性α-氨基酸类衍生物。当β位存在分支时，可以以高对映选择性和高非对映选择性得到含两个立体中心的目标产物。

作者以1a为底物，对钌催化剂、手性配体、胺化试剂等反应条件进行了筛选。最后筛选出以Ru[(R)-DTBM-SegPhos](OAc)₂做催化剂，NH₄SA为胺化试剂，Ti(Oi-Pr)₄做添加剂，在TFE中80℃下反应24 h可以以92%的产率，96%的ee值得到2a。

在最佳反应条件下，对底物进行了拓展。当芳基上的不同位置带有给电子取代基时，都能以很好的产率和对映选择性得到目标产物，但是卤素原子和吸电子基团取代时，ee值有一定程度的下降。苯环上存在两个取代基时，以及萘基都能兼容该反应策略。同时杂芳环噻吩基取代的底物也能参与反应，但是ee值有明显的下降。

而当氮上带有两个位阻更大的异丙基时，之前ee值不是很理想的底物，也能以很好的对映选择性生成目标产物。此外作者还得到了许多有医用价值的产物2ad-2af。然而二级胺类的底物在这一策略中的适用性不是很好。

对于生成烷基取代的α-氨基酸类衍生物，各类苄基取代和苯乙基、乙基、异丙基和叔丁基取代的底物都能以很好的产率和对映选择性生成目标产物。而甲基取代的底物反应后得到的目标产物ee值有所下降。

更难得的是作者通过这一策略得到了对映体纯的β-支链的α-氨基酸类衍生物，生成的目标产物有很高的非对映选择性和对映选择性。

为了证明该反应的实用性。作者做了半克级反应，以86%的产率和95%的ee值得到了2a。2a经过水解和保护得到了关键药物中间6。还通过2a生成了手性催化剂7。此外，作者将2ah也进行了一系列的转化。

总之，本文发展了钌催化下的不对称还原胺化，直接生成了脱保护的α-氨基酸类衍生物，具有很好的原子经济性。该反应有很高的对映选择性，当β-位存在支链时，也能以很高的对映选择性和非对映选择性得到目标产物。此外，该策略也有很大的潜在应用价值。

Highly Enantioselective Synthesisof N-Unprotected Unnatural α-Amino {attr}3225{/attr} Derivativesby Ruthenium-CatalyzedDirect Asymmetric Reductive Amination

10.1002/anie.202202552