on style="white-space: normal; text-indent: 2em;">长期以来，实现汇聚合成策略一直是构建复杂分子骨架的金标，该策略在相对简化的合成路线中快速生成复杂结构的化合物。传统上，生物催化在实验室汇聚合成中没有发挥显著作用，生物催化剂在汇聚策略中的应用主要局限于手性片段的合成。虽然使用酶来实现汇聚合成方法是相对较新的新兴方法，但将汇聚转化的效率与通过生物催化实现的选择性结合起来，为高效合成策略创造了新的机会。近期，University of Michigan Ann Arbor的Alison R. H. Narayan教授概述了汇聚转化生物催化策略的最新进展，并深入了解了这些方法与小分子催化方法相比的优势。
图片来源：J. Am. Chem. Soc.
酶催化的精确性和效率推动了生物催化策略在学术和工业合成领域中的应用。多步合成中使用的大多数生物催化{attr}3220{/attr}都集中在单个官能团的操作上，以获得手性构建块或后期功能化反应，利用酶合成活性药物成分中的关键片段。
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醛缩酶是简单构建块结合形成天然和非天然糖的强大催化剂，具有可编程的立体选择性，可快速构建复杂分子。此外，糖基转移酶可以将不同复杂度的碳水化合物缝合在一起，通过形成糖苷键对复杂分子进行高度位置选择性糖基化。抗HIV病毒药物islatravir（18）的全合成就是这两种转化作用的一个极好的应用。受细菌核苷酸补救途径的启发，默克公司和科德西斯公司设计了一种酶级联反应，一步将手性醛（14）转化为非天然核苷islatravir。另一个例子是合成抗新冠病毒药物molnupiravir（22），利用一种核苷磷酸化酶从核苷酸补救途径合成非天然核苷。
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与糖苷键类似，酰胺键是生物系统中常见的共价键，广泛存在于蛋白质、肽和次级代谢产物中。作为在蛋白质和肽的合成中进行迭代酰胺化反应的复杂核糖体机制的替代方法，自然界已经进化出一系列生物合成酶，在次级代谢产物的合成中进行聚合酰胺化反应。这类酶主要由称为酰胺键合成酶的连接酶组成。这些连接酶具有广泛的底物范围，可以识别广泛的羧酸和胺。
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手性胺部分在药物制剂中的广泛使用，使得人们对开发用于立体选择性胺化反应的生物催化工具产生了浓厚的兴趣。
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除了分子内C-C键的形成，越来越多的生物催化剂能够介导分子间的C−C键的形成。这些生物催化反应的大多数包括由转移酶催化的C-H官能团化反应或由裂解酶催化的两个小单元的聚合。
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类似Friedel−Crafts烷基化反应，Diels−Alder反应代表了每一位合成化学家的逆合成策略中的另一个经典合成方法。人工Diels−Alder酶利用蛋白质空腔中给定二烯和亲二烯酮结合时提供的酸碱激活和立体控制进行不对称环加成。
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自然界中氧化二聚反应推测的机理涉及从含酚或吲哚的底物中提取氢原子，然后是自由基C−C偶合或加成反应，通常与二芳基键的形成有关。相比之下，通过在酶活性位点的特定方向上模板化两种底物，介导这些转化的酶具有催化剂控制氧化偶联反应的位点和立体选择性的优势。
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参考文献：The Transformative Power of Biocatalysis in Convergent Synthesis
J. Am. Chem. Soc.
DOI: 10.1021/jacs.2c00224
原文作者：Lara E. Zetzsche, Suman Chakrabarty, and Alison R. H. Narayan*
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