on style="line-height: 1.75em; box-sizing: border-box;">本文报道了一例基于1,5-HAT策略以卡宾自由基催化醛与酰胺远端的C(sp3)-H键发生直接酰化以及串联环化反应。该反应策略的主要优势在于利用绿色环保的有机小分子催化来实现惰性C(sp3)-H键的官能团化。C(sp3)-H键广泛存在于各种有机分子中，对C(sp3)-H键的直接官能团化在有机合成以及药物合成中具有重要的意义。然而，C(sp3)-H键往往具有非常高的键能，想要在温和条件下实现碳氢活化颇具挑战，且还存在区域选择性的问题。近年来，利用过渡金属催化和光催化已发展了一些惰性C(sp3)-H官能团化的策略。其中，利用自由基介导的1,5-氢原子转移反应（1,5-HAT）是实现远端C(sp3)-H官能团化的重要策略之一。而实现这一反应历程往往需要过渡金属催化、光催化以及双催化等反应体系。尽管有机小分子催化在极性反应中有着广泛的应用，但在自由基反应研究中的报道还相对较少，尤其是利用有机小分子催化实现自由基介导的1,5-氢原子转移反应的研究还处于起步阶段。成都大学药学院（四川抗菌素工业研究所）李俊龙教授课题组长期致力于有机小分子催化的新反应开发。在此之前，我们团队已经报道过一例基于卡宾自由基催化非活化烯烃的氟烷基化酰化的双官能团化反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 132, 1879.）。基于前期的工作基础，我们设想能否将自由基卡宾催化与1,5-HAT策略相结合，从而实现温和条件下，远端惰性C(sp3)-H键的酰化反应，进一步丰富卡宾自由基催化的应用范围。作者首先以脂肪链状酰胺与芳香醛为模板底物，对反应条件进行了筛选及优化，考察了一系列噻唑类卡宾催化剂、离去基团、溶剂、碱等因素对反应效率的影响。随后在最优条件下，作者对反应的底物普适性进行了考察。对于烷基酰胺类底物，作者发现该类底物对芳基醛/芳杂醛具有非常良好的普适性，但烷基醛尚不能参与此反应。各种具有不同取代基的烷基酰胺类底物与芳基醛/芳杂醛都能以较好的收率得到目标氨基酮类产物。此外，天然产物雌素酮、合成药物丙磺舒、阿达帕林衍生的醛类化合物也能很好地兼容到该反应体系中，以中等左右的产率得到相应酰化产物。此外，使用此策略也能实现邻烷基苯甲酰胺类底物的酰基化反应，原位环化后得到半缩醛中间体，此时直接在反应中加入TsOH能够一锅法得到多官能团化的异喹啉酮。这个反应对比链状底物具有更好的底物普适性，能够兼容包括烷基醛和不饱和醛在内的多种醛类底物。基于此，作者还对该反应进行了不对称催化的反应尝试，发现以该课题组独立设计的具有C2-对称性的手性噻唑卡宾，能够以高产率、中等的对映选择性以及良好的非对映选择性得到目标产物。 为了进一步研究该反应的实用性，作者还进行了放大实验，将此反应放大到克级规模后，收率并没有明显降低，显示出该方法具有一定的合成价值。同时，还验证了所得的链状氨基酮类产物的衍生潜力，其通过一些简单的官能团转化，能快速地合成其它类型的杂环化合物。例如，在酸性条件下能够快速环合得到六元的取代二氢噁嗪类化合物；而利用BPO引发羰基α-位的溴代，再串联亲核取代反应，能够得到五元的噁唑类化合物。最后，作者对反应机理也进行了深入考察。加入TEMPO能够抑制反应的进行，并且通过HRMS监测能够观察到自由基捕获产物的生成；自由基钟实验也证实了烷基自由基的生成；KIE动力学实验证明，1,5-HAT过程并不是整个反应的决速步骤。另外，作者通过对整个反应路径进行了详细DFT计算，发现单电子转移（SET）断裂N-O键步骤的能量远高于其它步骤，因此SET过程被认为是反应的决速步骤。作者还通过前线轨道分析以及单电子自旋密度分析，进一步呈现了催化反应的单电子转移过程。基于这些实验结果，作者提出了可能的反应机理：碱性条件下，氮杂环卡宾与醛形成富电子的Breslow中间体，去质子化后，与酰胺类底物发生单电子转移，断裂N-O键生成活泼的氮自由基物种，从而引发分子内的1,5-HAT过程，得到相对稳定的苄基自由基物种，其与Breslow中间体自由基物种完成自由基-自由基偶联，得到目标产物，同时氮杂环卡宾离去完成整个催化循环。综上所述，李俊龙教授团队在前期工作基础之上，将卡宾自由基催化与1,5-HAT反应相结合，实现了对酰胺远端C(sp3)-H键的直接酰化反应。该反应体系条件温和，绿色高效，具有优秀的底物普适性。此外，反应的机理研究以及DFT计算阐明了反应的决速步骤为N-O键的断裂，初步的不对称催化尝试也为后续实现高立体选择性反应和手性卡宾催化剂的设计提供了重要参考。李俊龙，成都大学药学院（四川抗菌素工业研究所）教授、特聘研究员。2013年博士毕业于四川大学，师从陈应春教授。随后，在洪堡奖学金资助下，赴德国明斯特大学有机化学研究所进行博士后研究，师从著名化学家Frank Glorius教授。2015年5月加入成都大学独立开展科研工作，主要利用优势催化体系着力构建一系列具有潜在应用价值的手性杂环骨架，同时侧重发展一些新型的有机小分子活化策略。目前，以第一作者或通讯作者身份在Chem. Soc. Rev., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., Chem. Sci., Green Chem., Org. Chem. Front., Org. Lett., Chem. Commun.等化学类国际主流学术期刊上发表多项相关研究成果，以及获得多项中国发明专利授权。获得2019年度Thieme Chemistry Journals Award及Angewandte Chemie授予的“Top downloaded certification”证书，并利用手性合成技术参与荣获2019年度四川省科技进步一等奖。
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202116629
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