on style="white-space: normal; margin-right: 8px; margin-left: 8px; outline: 0px; color: rgb(34, 34, 34); font-family: -apple-system, BlinkMacSystemFont, "Helvetica Neue", "PingFang SC", "Hiragino Sans GB", "Microsoft YaHei UI", "Microsoft YaHei", Arial, sans-serif; letter-spacing: 0.544px; background-color: rgb(255, 255, 255); line-height: 2em; visibility: visible; margin-top: 10px;">肽两亲分子（PA）是一类极具潜力的自组装分子，由其衍生的超分子纳米材料在生物医学领域展现出了巨大的应用前景。目前，基于超分子肽化学的策略可递送将近1000种候选肽类治疗剂或者其他类型的生物活性分子。近期，美国西北大学Samuel I. Stupp教授等人报道了脂基化β-折叠肽与可溶性短肽的共组装，可产生具有不同程度内部有序性的超分子共聚物。研究发现，在低肽浓度下，共单体可通过内部水室和稳定由脂基化肽形成的内部β-折叠片层而得到保护。而在较高浓度下，肽与脂化肽共聚并破坏β-折叠二级结构。这种共组装的热力学亚稳态反过来会导致肽单体的自发释放。利用这一机制，作者使用阿尔茨海默病的候选药物作为模型药物验证了这一超分子系统的性能，并发现当可溶性短肽从组装体中释放出来时，共聚物可增强神经元细胞的活性。因此，研究认为这类超分子组装系统有望推动超分子材料在生物医学领域的进一步应用发展。相关工作以“Supramolecular Copolymers of Peptides and Lipidated Peptides and Their Therapeutic Potential”为题发表在JACS。在这项工作中，作者研究了利用PA长丝的亲水性壳层与可溶性短肽制造超分子共聚物。如图1所示，PA是由N-棕榈酰烷基链与肽序列V3A3E3共轭而成的，该肽序列是一种具有形成β-折叠强烈倾向的两亲性序列。在水溶液中，由棕榈酰部分的疏水性崩塌和肽段形成的β-折叠驱动，这种PA分子可进行超分子聚合形成纳米细丝。进一步地，为了验证纯肽是否可以作为客体来构建共聚物，作者还合成了可溶性短肽并将其作为客体分子，利用分子的两亲性和互补性将是驱动PA/肽共组装形成超分子共聚物。实验和计算表明，可溶性短肽作为客体可通过取代水分子和将自身置于β-折叠结构之间稳定PA长丝的内部结构。而在更高的摩尔浓度之下，客体还可与烷基化肽结合形成β-折叠结构，从而破坏内部长程有序性。这一热动力学亚稳态超分子组装可逐渐排出客体分子，从而有望实现肽类药物的持续释放。为了探索这种超分子共聚物作为治疗肽载体的潜力，作者基于β-淀粉样蛋白（Aβ）抑制剂P4这一治疗神经退行性疾病五元肽实现了概念验证研究。Aβ肽低聚物被认为是突触功能障碍和神经退行性变的主要原因，伴随着阿尔茨海默症（AD）的演变。在概念验证实验中，作者合成了P4/PA超分子共聚物用以递送P4治疗AD。实验发现，P4/PA超分子共聚物的纳米结构可通过破坏Aβ的聚集来减少神经毒性，从而有望治疗阿尔茨海默症。图2 肽/PA共组装体可增强对 Aβ聚集的抑制能力--文献链接：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c00433来源：高分子科学前沿
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