萜类天然产物的生源合成通常分为环化（cyclase phase）和氧化（oxidase phase）两个阶段。近年来，两相仿生化学合成在萜类天然产物的全合成中多有应用。近日，南开大学化学学院陈悦教授、王良副教授团队发展了一种两相合成方法，用于碳18位甲基朝向不同的壳梭菌素类天然产物的高效、发散式合成，并完成了alterbrassicicene D（1）和3(11)-epoxyhypoestennone（2）的首次全合成。

在环化阶段，作者从商品化的(R)-limonene出发，经过8步线性反应，可单批次50克级规模制备碳18位甲基朝向不同的一对含有5-8-5并环结构的关键中间体（3）。在氧化阶段，作者通过在中间体（3）上进行氧化、还原反应和官能团转化，分别以8步和9步反应获得了壳梭菌素alterbrassicicene D和3(11)-epoxyhypoestennone，并通过核磁数据比对和单晶确定了3(11)-epoxyhypoestennone的碳2、碳3、碳10位的立体构型。

进一步，作者将合成中得到的13个5-8-5环中间体和2个天然产物进行了细胞水平的抗肿瘤测试，并发现具有环外α,β-不饱和酮结构的高级中间体（6）对四种癌细胞的IC50值均在微摩尔水平，且能在体外抑制肿瘤微球的形成。在极限稀释动物实验中，经化合物（6）处理的胰腺癌细胞（PANC-1）在移植进小鼠后，小鼠的成瘤时间、成瘤个数、成瘤体积等评价成瘤能力的指标相较于control（ctl）组显著下降。

在该工作中，陈悦教授团队通过两相合成的方法，完成了2个壳梭菌素二萜天然产物的全合成，获得了720 mg具有抗肿瘤活性的高级中间体化合物（6）。该方法后续可用于碳18位甲基朝向不同的壳梭菌素天然产物以及其具有功能活性衍生物的发散式合成。

论文信息：

A Two-phase Approach to Fusicoccane Synthesis To Uncover a Compound That Reduces Tumourigenesis in Pancreatic Cancer Cells

Bolin Chen, Qianwei Wu, Dongdong Xu, Xijing Zhang, Yahui Ding, Shiqi Bao, Xuemei Zhang, Liang Wang, Yue Chen

文章的第一作者是南开大学的博士研究生陈博林。

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202117476