过渡金属催化的还原交叉偶联反应已成为构建C−C键的有力工具。它们使两个亲电基团在末端还原剂存在的情况下直接连接，为经典的亲电−亲核偶联反应提供了互补途径。自2013年报道了第一例镍催化的不对称还原交叉偶联反应以来，在扩大底物范围和提高选择性方面取得了重大进展，从而大大提高了这些反应的合成效率。一般来说，镍催化还原交叉偶联的不对称诱导是通过两种不同的机制实现的：(1)外消旋二次烷基亲电化合物的对映体聚合偶联，包括卤化物、氮杂环丙烷、环氧化物、N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯等(方案1a)；(2)活化和未活化的烯烃的对映体选择性双官能化(方案1b)。科学家们设想发展第三个方案，特别是两个相同的亲电基团的对映分化(方案1c)，将提供一种互补的对映诱导模式，使能够获得全碳四元中心，即三维单元，为分子注入大量的化学和生物多样性。目前，这种四元中心的还原偶联方法主要是通过分子内的烯烃插入来实现的，尽管最近已经公开了一些非对映选择性的分子间实例。虽然催化去对称化是组装四元中心的有效策略，通过还原交叉偶联反应来实现两个亲电基团的对映区别还没有被充分探索，到目前为止还没有成功的例子。

含有α-季碳单体的吲哚和四酮类化合物是重要的结构单元，在天然产物和生物活性物质的合成中得到了广泛的应用。已经开发了大量的方法来在这些基序上对映体选择性地附加α-全碳四元中心：所收到的不对称脱羧基的Tsuji烯丙基化；对映体选择性α-烷基化β取代环酮是应用最广泛的方法之一，尽管其应用范围往往受到预合成苯环酮起始原料的限制。科学家们对二取代丙二腈催化去对称化的探索，实验结果中表明，芳基卤化物和丙二腈之间的不对称分子内镍催化还原偶联1提供了获得对映体富集型α季吲酮和四丙酮2的途径(方案1d)。虽然在腈上加成芳基镍物种I是可行的和有先例的，但两个微小的CN基团的对映分化以及抑制中间体II的可能的β-C消除或还原脱氰将是实现计划中的转化的重大挑战。此前，Rousseaux在镍催化的芳基卤化物还原氰化反应中巧妙的使用了二取代丙二腈(MPMN)作为无氰试剂。近日，来自武汉大学化学与分子科学学院精准合成实验室的刘文博教授课题组研究了芳基碘/溴与氰基的对映选择性分子内还原环化偶联反应，得到了富含对映体的吲哚和四酮类化合物。

使用二取代丙二腈1a作为模型底物探索了反应的最优条件，包括对配体，催化剂，还原剂，溶剂等条件的筛选，研究发现，反应效率在很大程度上取决于还原剂的性质。金属粉末(Mn0和Zn0)虽然是镍催化还原偶联中的主要还原剂，但在当前的转化中效果不佳(产率29%；条目6和条目7)。芳基溴底物1a‘也具有很好的耐受性，尽管它需要较长的反应时间(条目10)，但产率很高。最后，一种芳基卤化物替代品1-OTf也能够生产2a，但效率大大降低(条目11)。

在确定了最佳的反应条件后，作者对底物适用性进行了考察首先，研究了芳基卤化物(2b−j)的空间和电子效应。具有3-、4-或5-位甲基的底物提供了良好的产率和对映体选择性(2b−d)。，然而，空间受阻的6-甲基底物导致反应活性和选择性(2e)急剧下降，加氢脱卤产物的收率为47%。富电子(2f，2g)和贫电子(2 h−j)芳基卤化物以76−94%的产率得到相应的吲哚类化合物，产率为95：5−97：3 er。接下来，检测丙二腈的α-位上的官能团耐受性(2k−x)。当取代基R²从甲基(2k，2l)到丙基(2m)再到体积较大的异丙基(2n)时，对映体选择性几乎没有变化。各种官能团(氨基甲酸酯2u、酮2v、酯2w和氰基2x)也是相容的，突出了这种方法的合成潜力。含α-四元中心的四酮类化合物(2y−ac)易于获得，其产率与吲哚类化合物相似。

奈哌齐是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，已被批准用于治疗阿尔茨海默病，用作者的方法合成了光学活性氰基修饰的多奈哌齐衍生物，产率为65%，95：5 er。不幸的是，丙二腈的α位置上的芳基取代基(R²)耐受性很差。将α-苯基底物(1an)置于标准反应条件下，生成相应的产物以及大量的还原脱氰副产物2-苯基吲哚。如方案3所示，上面获得的富含对映体和多功能的产品代表了不同的合成块。首次进行了Diomuscinone 32的全合成(方案3a)。钯催化2aa水合得到酰胺3，然后经酮还原、酰胺水解还原、去甲基化和苄基氧化得到(-)-双黄酮酮(4a)。化合物4a容易通过逆转的羟醛反应和氧化分解成白花素(4b)。接着，ent-2ac水合后经立体特异性Hofmann重排得到异氰基酮5(95：5 er)，再经水解、还原胺化和烷基化反应得到钾竞争酸阻滞剂6(方案3b)。此外，通过酮和氰基的全局反应从2l直接合成花香型香料7(方案3c)。GR24是一种合成的马齿内酯类似物。35从2w开始，最终完成了CN修饰的GR24(10)的对映选择性合成(方案3d)。以2w的酮为原料，经非对映选择性还原生成羟基，再经酯交换反应得到内酯8，收率93%。然后8经Claisen缩合，再与溴丁烯内酯9进行O-烷基化反应制得10，收率69%。

       接着作者对该反应的机理进行了研究，没有还原剂的对照实验没有得到任何所需的产品2a(方案4a)。使用Ni(COD)2作为催化剂前驱体的结果如方案4b所示。在配体L5存在下，2a的产率为68%，95.5：4.5 er，而在没有配体的情况下，2a的产率仅为8%。，化学计量比的Ni(COD)2·L5在没有DEM的情况下生成2a，对映体选择性受到侵蚀。这些结果共同表明，该反应是由镍(0)物种引发的，需要一种还原剂来还原高价镍才能使催化循环翻转。最终，作者提出了一个可能的催化循环(方案4d)。

综上所述，作者发展了一种芳基碘/溴与氰基的对映选择性分子内还原环化偶联反应来获得富含对映体的吲哚和丁酮。以Ni(OAc)2·InPhox为预催化剂，DEM为{attr}3189{/attr}还原剂，丙二腈的两个CN基团通过脱对称反应构建全碳四元中心。烯基卤化物与这一策略相兼容，可以形成稠环。通过这一过程还可以构建生物重要分子、天然产品和氰基修饰药物/农用化学品。本研究还论证了合理选择还原剂对反应活性和对映体选择性的影响，为不对称还原偶联化学提供了一种新的对映体控制模式。