▲第一作者：李 冰      

通讯作者：李长坤     

通讯单位：上海交通大学        

论文DOI：10.1021/jacs.2c00239   

手性有机膦化合物是有机化学中非常重要的化合物之一，它们作为生物活性分子、配体和有机催化剂在人们的生产和生活中起到关键作用。手性含膦分子的不对称合成得到了化学家的广泛关注。除了拆分和从当量手性物质出发的合成方法，不饱和键的对映选择性氢膦化反应，炔丙基取代反应等不对称催化反应也是合成手性有机膦化合物的重要方法。另一方面，不对称烯丙基取代反应（AAS）可以高效的制备手性分子，然而，C-P键的对映选择性构建仍然非常罕见，仅限于Pd和Ni的催化体系。Ir、Rh和Ru等其他体系却鲜有报道(Scheme 1a)。这主要是由于过量的膦试剂会与催化量的Ir或者Rh等过渡金属进行配位，从而改变催化剂的活性和反应选择性(Scheme 1b)。最近，上海交通大学李长坤课题组利用他们开发的Rh(I)/NPN体系，结合“Masked”膦试剂策略实现了高度区域和对映选择性烯丙基膦化反应(Scheme 1c)。

作者首先以外消旋的烯丙醇1a为底物对不同的膦试剂（2a-2e）进行筛选，结果发现由醛衍生的2c和2d为最优膦试剂(Table 1, entry 1-5)。不同的酸对实验结果有非常大的影响，其中磷酸二苯酯为最优选择(Table 1, entry 6-12)。最后，他们确认了反应的最优条件为(Table 1, entry 14)：1.25 mol% Rh(cod)₂BF₄作为催化剂前体，1.3 mol% NPN^Ph,iPr作为配体，甲苯/乙腈 = 10/1为反应溶剂，在100 ℃条件下反应24 h，能够以95%的收率和98% ee得到目标产物。

在得到最佳条件后，作者考察了烯丙基醇的底物范围(Table 2)。芳基取代烯丙基醇普遍得到高产率、区域和对映选择性。通过3ja的单晶X-射线单晶衍射分析，产物的绝对构型被确定为S。需要指出的是，烷基取代烯丙基醇由于活性较低且伴随的β-H消除反应，反应需要更多的催化剂，且产率略低。

随后，作者考察了膦试剂的底物范围(Table 3)。多种“masked”SPO可以参与选择性碳膦键的构建，并取得较好的产率和选择性。值得注意的是：

（1）SPO的位阻对反应有一定的影响（3al）；

（2）在该条件下膦手性不能够得到保持；

（3）相应的磷酸酯不能参与该反应。

为了更好的理解反应过程，作者对该反应进行了机理研究(Scheme 2）。首先，作者利用³¹P-NMR检测了α-羟基烷基膦氧化物2d在体系中的解离速度。实验表明，在100 ^oC下2d会缓慢释放出膦试剂，达到平衡时体系中仅含有3.2%的SPO。第二，通过SPO的原位保护实验证明了大量SPO存在下，催化体系会受到破坏。第三，为了说明磷酸根在体系中的作用，作者验证了抗衡离子对反应的影响。结果表明，磷酸根可以加速反应的进行。最后，作者制备了反应的中间体6。通过³¹P-NMR和HRMS分析，他们认为6中的磷酸根与Rh直接相连。另外，6与当量的2a反应得到3aa(85%, 98% ee)；6也可以作为催化剂，将1a和2c转化为3aa(96%, 98% ee)：这表明6作为反应中间体参与反应。基于以上这些实验，作者认为磷酸根在反应中通过氢键导向作用拉近亲核试剂，从而加速反应。

最后，作者高收率和高对映选择性的制备了3ba(1.85 g)和3qa(0.65 g)，并对手性产物进行了相应的转化实验，从而证明了该反应的实用性。

总结：上海交通大学李长坤课题组利用三齿配体(NPN)的配位稳定性、膦试剂的缓慢释放策略以及磷酸根的导向作用成功抑制了SPO与过渡金属铑的配位作用，实现了铑催化的区域和对映选择性烯丙基膦化反应。

原文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c00239