3-取代1,4二烯在天然产物中存在广泛，其合成是十分具有挑战性的。这类跳跃二烯以往的合成通常是利用烯基金属亲核试剂与烯丙基取代的化合物反应，这些反应的策略是将乙烯基附加到亲电试剂上来构建跳跃二烯（图1a）。合成烯基金属化合物的方法受到炔烃加氢金属化反应的区域选择性结果或乙烯基硼酸衍生物合成中的立体选择性的限制。此外，药物分子通常缺乏烯丙基亲电试剂的部分，因此烯丙基取代反应不适合药物的后期功能化。所以寻找另外的方法合成1,4跳跃二烯还是非常重要的。

自然界（如在不规则单萜中）通过环丙基羰基(CPC)焦磷酸盐的形成、电离和重排产生跳跃二烯，作者试想模仿酶合成过程发展一种新的合成跳跃二烯的方法（图1b）。然而，在没有酶的情况下模拟这类反应会带来一些挑战：例如三取代烯烃的环丙基化需要稳定卡宾的官能团才能保持高立体选择性，环丙基羰基阳离子中间体产生的产物分布控制是难点。

本篇文献作者Sidney M. Wilkerson-Hill课题组设想通过CPC替代物直接交叉偶联来克服这些挑战。这类CPC中间体原则上可以通过过渡金属来稳定，并且可以通过β-碳消除的立体选择性获得E/Z选择性。此外，由于芳基卤化物底物的广泛适用性，交叉偶联的方法将扩大该反应的底物范围（图1c）。

图1

作者设想使用α,α-二取代烯基腙作为底物在Pd催化下与芳基溴化物反应生成3-取代跳跃二烯。作者提出了如下可能机理循环（图2），其中有两种途径可以分别得到3-取代烯烃或者环丙烷烯烃的产物。

图2

根据以上设想，作者对反应条件进行了筛选（图3），得到了目标产物。其中α,α-二取代烯基腙的当量对反应产率有较大影响，此外，还有配体，碱，催化剂等的影响。

图3

接着作者对底物普适性进行了考察（图4），对带有供电基的芳环，萘环，蒽环等有较好的效果，还有一些杂环也有很好的效果，选择性很好地得到3取代跳跃二烯的产物。

图4

此外，作者对α,α-二取代烯基腙的底物部分进行了考察（图5），不同的底物得到了选择性不同的两种产物。

图5

作者还尝试了大位阻的芳基卤化物，得到的产物为环丙烷基烯烃的产物（图6），当α,α-二取代烯基腙的位阻增大时，能得到单一的环丙烷烯烃的产物。

图6

之后，作者对跳跃二烯产物3a做了一些转化，包括环氧化，氢化以及合成了四氢呋喃类的产物。扩大了该反应的应用范围（图7）。

图7

最后，作者做了如下机理验证（图8），分别利用Z，E式的α,α-二取代烯基腙进行反应，得到如图跳跃二烯以及共轭二烯的产物，证明了烯烃的C-Pd化以及Pd卡宾物种的存在，以及该反应克服了1，2迁移生成共轭二烯的副反应。

图8

总结：作者报道了E式α,α-二取代烯基腙在Pd催化下与芳基溴化物偶联生成Z-式3-取代1，4跳跃二烯，以及烯基环丙烷两种产物，产物选择性由芳基溴化物和α,α-二取代烯基腙的位阻决定。该反应具有很好的化学选择性和立体选择性。

文章链接：https://doi.org/10.1021/jacs.1c12881