on style="white-space: normal; line-height: normal; margin-left: 8px; margin-right: 8px;">第一作者：刘允通讯单位：四川大学化学学院（绿色化学与技术教育部重点实验室）论文DOI：10.1021/acscatal.1c05789本文实现了温和条件下4-酰基-1-磺酰基-1,2,3-三氮唑与肉桂醇之间的催化O-H插入/不对称Barnes-Claisen重排串联反应，立体发散性合成了手性α-氨基酮，并对不同构型的Barnes中间体进行了研究，提出机理循环以阐述反应过程和立体控制。N-磺酰基-1,2,3-三氮唑能够在过渡金属催化剂作用下，发生环到链异构化过程，暴露重氮基团，进而产生金属卡宾化合物（如图1a）。1形成的金属卡宾可以经历C-H、O-H或N-H插入、2环丙烷化、3叶立德形成等反应，随后可发生重排、4环化5和其他类型6的串联反应。另外，卡宾上的取代基可影响其反应性，通常芳基、亚氨基取代的供体/受体金属卡宾具有良好的化学选择性，近年来发展迅速。1例如，我们课题组2018年实现了4-芳基-1-磺酰基-1,2,3-三氮唑与反式烯丙醇酯之间的串联O-H插入/不对称Claisen重排反应(如图1b),7然而，此反应以及类似的串联反应需要高反应温度实现较高效率的转化。这给该领域的发展带来了一定的局限性。图1 立体发散Barnes-Claisen重排和N-磺酰基-1,2,3-三氮唑与烯丙醇的反应本文通过采用4-酰基-1-磺酰基-1,2,3-三氮唑作为底物，温和条件下即实现了与肉桂醇之间的催化O-H插入/不对称Barnes-Claisen重排串联反应。该种三氮唑能够产生活性较高的受体/受体卡宾以降低温度；也能与肉桂醇反应产生Barnes类型的中间体，从而提供另一种新配位模式进行立体控制（如图1c）。通过改变手性配体的绝对构型以及肉桂醇的顺反结构，我们实现了产物四种立体异构体的发散性合成。成功分离出两种构型的O-H插入中间体，并研究了中间体之间以及中间体与产物之间的转换。基于控制实验以及已报道的工作，我们提出了机理循环以阐述反应过程和立体控制。首先通过对反应条件的筛选，确认了文章的最优反应条件，并以此为基础进行了底物扩展。为了得到不同反式产物，我们考察了不同三氮唑酰基取代基以及烯丙醇的取代基（如图2）。研究发现：三氮唑上不论是芳基还是烷基的取代基都能取得中等的dr值和较高的ee值（3ba-3fa）；烯丙醇上的芳香取代基不论是间、对位的吸电基团还是供电基团，都能给出较好的dr值以及ee值（3aa-3aj, 邻位的甲氧基供电基团只能给出中等的dr值）；而烷基取代的烯丙醇与三氮唑的反应产物则有较高的非对映选择性，对映选择性有所下降（3al-3am）；稠环以及杂环基团取代的醇也能给出较好的结果（3an-3ao）。底物中2-甲基-3-苯基烯丙醇与三氮唑反应则有最优的结果（3ak, 81% yield，97:3 dr, 97% ee）。为了得到不同顺式产物，我们采用顺式烯丙醇与三氮唑进行反应（如图3），我们发现：醇上芳环取代基的电性对于手性控制有较大影响，而吸电基则能给出更好的结果(3bc,72% yield, 90:10 dr, 86% ee)；烷基取代的醇也能有不错的手性控制（3bl, 84:16dr, 87% ee）；相比之下，换用不同三氮唑的酰基取代基则会使结果变差（3ca-3da）。我们采用不同绝对构型的手性配体和顺反构型的烯丙醇，成功合成了具备四种构型的3ba产物（如图4a）; 尝试了克级规模反应，给出了较好的结果（如图4b）；采用较为温和的还原剂硼氢化锌对催化产物3ak进行还原，得到了α-氨基醇产物。图4 立体发散性合成α-氨基酮的四种立体异构体；克级规模反应；催化产物转化为了证实4-酰-1-磺酰基-1,2,3-三氮唑所产生的受体/受体卡宾相对于4-苯基-1-磺酰基-1,2,3-三氮唑所产生的供体/受体卡宾具有更高的反应活性，我们首先做了交叉实验（如图5a），采用等量的4-酰基-1-磺酰基-1,2,3-三氮唑，4-苯基-1-磺酰基-1,2,3-三氮唑以及烯丙醇作为反应底物，在非手性铑的条件下，18 h后我们只检测到了4-酰基-磺酰基-1,2,3-三氮唑与烯丙醇的反应中间体，这充分说明了反应中受体/受体卡宾相对于供体/受体卡宾具有更高的反应活性。此外，我们还成功分离出了4-酰基-1-磺酰基-1,2,3-三氮唑与烯丙醇反应所产生的两种构型中间体，为了探究它们之间以及与产物之间的转化，我们做了如图5b的控制实验，我们发现：在图示条件下2 d的反应时间能够有100%的转化率，同时中间体能够转化为消旋的产物。过柱分离出一定比例的中间体之后将其投入反应，该比例会回到1.4:1。此外我们解析核磁谱图发现，反式中间体（E-Int A）的H-N有较高的化学位移，所以推测该中间体存在分子内氢键。根据控制实验结果以及该领域之前的报道，我们提出了如图5c的转换过程：E-Int A中的氢键一定程度上稳定了该结构，使得进一步的重排反应较为困难，而该氢键也拉近了氢原子与氧原子之间的距离，使得E-Int A与Z-Int A之间的异构化也更为容易，Z-Int A能够继续发生重排产生产物。根据相关领域的工作以及本文的研究，我们提出了如图6所示的机理循环图：4-酰-1-磺酰基-1,2,3-三氮唑在非手性铑的条件下脱去一分子氮气，发生环-链的异构化，并产生铑卡宾，烯丙醇的氧则插入到铑卡宾当中，发生1,4质子迁移产生O-H插入中间体Z/E-Int，铑离去完成金属铑的催化循环；根据产物构型，我们推测重排反应经历椅式六元环过度态，手性Lewis酸催化剂进则会与六元环上的氧原子以及酰基氧进行配位进行立体控制，六元环断键生成两种非对映异构体产物，Lewis酸催化剂再生完成循环。本文实现了温和条件下4-酰基-1-磺酰基-1,2,3-三氮唑与肉桂醇之间的催化O-H插入/不对称Barnes-Claisen重排串联反应，立体发散性合成了手性α-氨基酮，并对不同构型的Barnes中间体进行了研究，提出机理循环以阐述反应过程和立体控制。本文为三氮唑领域中间体转化方面研究提供了新的思路，但同时，反应过程中存在复杂的立体控制，使得实现高非对映、对映选择性合成重排产物有一定困难，而这方面的研究也有待进一步发展。[1] Davies, H. M. L.; Alford, J. S. Reactions of Metallocarbenes Derived from N-Sulfonyl-1,2,3-Triazoles. Chem. Soc. Rev. 2014, 43, 5151–5162;[2] Chuprakov, S.; Malik, J. A.; Zibinsky, M.; Fokin, V. V. Catalytic Asymmetric C-H Insertions of Rhodium(II) Azavinyl Carbenes. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133,10352–10355;[3] Chuprakov, S.; Kwok, S. W.; Zhang, L.; Lercher, L.; Fokin, V. V. Rhodium-Catalyzed Enantioselective Cyclopropanation of Olefins with N-Sulfonyl 1,2,3-Triazoles. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 18034–18035;[4] Davies, H. M. L.; Stafford, D. G.; Doan, B. D.; Houser, J. H. Tandem Asymmetric Cyclopropanation/Cope Rearrangement. A Highly Diastereoselective and Enantioselective Method for the Construction of 1,4-Cycloheptadienes. J. Am.Chem. Soc. 1998, 120, 3326–3331;[5] Chen, K.; Zhu, Z.-Z.; Zhang, Y.-S.; Tang, X.-Y.; Shi, M. Rhodium(II)-Catalyzed Intramolecular Cycloisomerizations of Methylene cyclopropanes with N-Sulfonyl 1,2,3-Triazoles. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 6645–6649;[6] Li, L.; Xia, X.-H.; Wang, Y.; Bora, P. P.; Kang, Q. Synthesis of Benzofuransvia Tandem Rhodium-Catalyzed C(sp3)-H Insertion and Copper-Catalyzed Dehydrogenation. Adv. Synth. Catal. 2015, 357, 2089–2097;[7] Chen, Y. S.; Dong, S. X.; Xu, X.; Liu X. H.; Feng, X. M. Bimetallic Rhodium(II)/Indium(III) Relay Catalysis for Tandem Insertion/Asymmetric Claisen Rearrangement. Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 16554–16558.
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