on style="line-height: 1.75em; box-sizing: border-box;">通讯单位：北京大学、中科院化学所、中国科学技术大学、兰州大学、南开大学 论文DOI：10.1021/jacs.1c12490 该工作发展了一种将单分子检测技术与动力学同位素效应（KIE）相结合的新方法——单分子反应动力学同位素效应（sm-KIE），以Claisen重排反应为例检测其二级KIE效应，并以此分析了过渡态的结构。全面了解化学反应的内在机制对于优化合成路线，节约工业生产成本具有极其重要的作用。尤其是对决速步的深入理解，有助于我们提高反应产率和效率。动力学同位素效应 (KIE) 是宏观实验中确定反应决速步以及判断反应过程中过渡态成断键程度的一个重要工具。然而，由于受到天然同位素丰度低和反应程度的限制，导致KIE的测量灵敏度低、准确度差，因而要精准地测量反应KIE值（同位素参与的化学键不发生断裂的二级KIE尤其难测量）一直是一个难题。（1） 克服了传统的宏观系综KIE方法的局限性，发展了sm-KIE新方法来分析Claisen重排反应中的决速步和过渡态的结构。（2） 利用高低通滤波技术来拆分电流信号，将复杂反应分成基元步骤以实现对不同反应过程的逐个分析。（3） 通过外电场（EEF）能够精确控制Claisen重排的开启与停止，并且可以简易地调节过渡态的结构。（1） 本工作将具有苯酚功能中心，氨基末端的分子桥连接于具有羧基末端的石墨烯点电极之间，通过电流-电压响应信号可以确定分子的成功连接，为后续实验的开展打下了基础（图1A）。（2） 将成功制备的苯酚单分子器件置于NaOH溶液中，出现两个双稳态的电流跳变，结合碱的浓度梯度实验以及计算的透射谱，可以将高态归属为酚氧负离子，低态归属为苯酚（图1B）。（3） 本工作利用超高时空分辨的光电集成一体化监测系统，采集到了分子桥上酚氧负离子和溶液中荧光基团取代的烯丙基化合物的相互作用引起的光学信号和电流信号的同步变化，清晰直观地表征了单分子的成功连接（图1C-1D）。（1） 本工作在制备出Claisen重排的底物——烯丙基苯基醚之后，在373 K下记录了酸催化下的Claisen重排反应的电流-时间信号（I-t曲线）（图2A），并且通过高低通滤波技术来拆分电学信号（图2B），成功地将相对复杂的Claisen重排反应分为3,3-σ重排和质子转移两个过程,使得后续可以对这两个基元过程进行独立分析。（2） 结合反应时序以及计算模拟的势能面和透射谱（图2C-2D），我们将三个电导态从高到低分别归属为中间体苯酚，底物烯丙基苯基醚，产物邻位烯丙基苯酚（它们相应的质子络合态也具有相同的电导顺序）。（3） 本工作通过测试了单分子Claisen重排的温度梯度实验，可以获得三个反应物种在不同温度下的占比和停留时间，由此可以根据Vant’Hoff方程和Arrhenius方程分别得到反应的热力学（△H）和动力学(Ea)信息(图2E-2F)。（1） 本工作通过对三种不同底物（非氘代底物、与sp2碳连接的氢被氘代的底物、与sp3碳连接的氢被氘代的底物）进行长时间的电流-时间（I-t）监测，分别得到相应的正逆反应过程的速率（图3A-3C）。通过比较三种底物的速率可以发现：对于质子转移过程，三种底物的速率相差不大；而对于3,3-σ重排过程，不同氘代情况的底物的反应速率具有明显的差异（图3D）。（2） 通过统计多个器件不同底物的3,3-σ重排速率，本工作可以得到Claisen重排反应的二级KIE。在373 K以及300 mV的偏压下，KIEsp2‑D = 0.798 ± 0.004, KIEsp3‑D = 1.290 ± 0.060。这些KIE相对宏观系综实验更为明显，并且也表明了Claisen重排的协同非同步机制。 ▲图4. 外电场对Claisen重排反应过渡态的调控
（1） 本工作通过偏压依赖实验（图4A-4B）定量分析并计算了过渡态的C-H键杂化类型的改变程度，进而得出了过渡态C-C键的形成程度和C-O键的断裂程度。更大的C-O键断裂程度表明了该周环反应的不同步性。（2） 进一步地，本工作通过绘制More O' Ferrall-Jencks图来定位过渡态，确定该反应经历了早期的过渡态。有趣的是，本工作发现过渡态的C-C键的形成程度和C-O键的断裂程度随着电场的增强而逐渐增加（图4D-4E），在More O' Ferrall-Jencks图上体现为过渡态沿着反应进程的方向移动（平行于对角线）。这表明：早期的过渡态可以通过电场调控，逐渐向后移动，使得过渡态的结构与产物的相似程度逐渐增大。这种sm-KIE方法具有单分子/单事件检测灵敏度和准确度等优点，实现了KIE的研究技术的进一步发展，可以应用于各种单分子反应动力学和单分子生物物理研究，对分析过渡态的结构、揭示化学反应的机制和生命现象的规律具有重要意义。https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c12490
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