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α1-抗胰蛋白酶（ A1AT）是丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族的成员，它主要由肝细胞分泌至血液循环中，用以限制蛋白酶（如中性粒细胞弹性蛋白酶 (NE)）在炎症存在时造成的组织损伤（图1）。A1AT 缺乏症 (A1ATD) 是一种遗传性疾病。 目前，唯一针对 A1ATD 的治疗方法是静脉注射人血浆来源的天然 A1AT (nA1AT)，以将 A1AT 恢复到正常循环水平。 然而，用于增强治疗的 nA1AT 价格昂贵且其供应不足以满足临床需求。nA1AT 的另一个缺点是其体内半衰期短，这可能是由蛋白的不稳定、水解和氧化失活所引起的。虽然偶联聚乙二醇化或融合Fc,HAS等可以延长蛋白药物的循环时间，但它们都不能有效保护蛋白质免受氧化失活。
图1. A1AT的结构及功能表征。 近期，中科院生物物理所的王峰研究员和北京大学的吕华研究员合作开发了一种新型的生物相容性硒代聚合物（SeP）（图2a），并在体外验证了SeP对于氧化剂N-氯琥珀酰亚胺(NCS)的抗氧化机理（图2b），可以不同程度防止A1AT因被NCS氧化而导致失活（图2c）。在此基础上将SeP与A1AT进行位点特异性偶联（图2d,e,f），偶联产物A1AT-SeP2 完全保留了其对中性粒细胞弹性蛋白酶的抑制活性，并且具有很强的体外抗氧化能力。 图2. 硒代聚合物的结构及A1AT偶联产物的表征 在急性肺损伤小鼠模型中A1AT-SeP2具有比A1AT和A1AT-PEG更强更持久的保护功效，表明A1AT-SeP2对小鼠的强大保护功效来自于SeP2所提供的稳定性与抗氧化性的叠加作用（图3a, b, c）。同时与 A1AT 相比，A1AT-SeP2 的半衰期显着延长，表明 A1AT-SeP2 在系统给药时的长效疗法的可能性（图3d）。综上所述，该工作揭示了利用硒代聚合物来增强氧化敏感型的蛋白药物的药理特性的广泛潜力。 图3. A1AT与A1AT-SeP2在动物模型上的药效。 论文信息： Site-Specific Conjugation of a Selenopolypeptide to Alpha-1-antitrypsin Enhances Oxidation Resistance and Pharmacological Properties Chao Dong, Guangqi Wu, Chen Chen, Xia Li, Rui Yuan, Liang Xu, Hui Guo, Jay Zhang, Hua Lu, Feng Wang Angewandte Chemie International Edition
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