吡啶、喹啉和异喹啉等手性六元氮杂芳烃化合物广泛存在于药物、天然产物以及手性配体中（Figure 1a）。因此，手性六元氮杂芳烃化合物的不对称合成引起了化学家们的广泛关注，并且已经取得了不错的进展。目前，手性六元氮杂芳烃化合物的合成方法主要是以非环状前体、前官能团化的氮杂芳烃卤化物以及有机金属试剂为起始原料的不对称合成，以及最近才兴起的氮杂芳烃的直接C-H烷基化反应，但氮杂芳烃的不对称C-H烯丙基化仍然面临巨大挑战（Figure 1b）。在上述研究背景的基础上，印度国家化学实验室Pradip Maity团队报道了第一例手性亚磷酸酯催化氮杂芳烃的[2,3]-aza-Wittig重排反应，进而实现了氮杂芳烃的不对称C-H烯丙基化。同时，作者推测这类反应可能的机理为（Figure 1c）：在碱性条件下，N-烯丙基吡啶盐与亚磷酸酯结合的产物3会发生立体选择性aza-Wittig重排反应，其中手性亚磷酸酯控制该过程的立体选择性；随后，重排产物5脱掉手性亚磷酸酯并通过芳构化过程生成产物6。相关研究成果发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.201906681）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者以N-烯丙基异喹啉1a为模板底物，通过对催化剂、碱和溶剂等条件进行筛选，确定最优条件为（Table 1）：100 mol% 2k为催化剂，100 mol% LiHMDS 为碱，THF为溶剂，0 ℃条件下反应48 h；再加入2当量LiHMDS，在-60 ℃条件下反应2 h。反应能以81%的收率、92%的对映选择性得到相应产物。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在最优反应条件下，作者对氮杂芳烃的底物范围进行了考察（Table 2）。R⁴部分为多种取代基、R³部分为伯烷基、环己基、六元C1-C2内环烯丙基以及二取代香叶基的N-烯丙基异喹啉均能较好地适应反应条件，能以良好的收率和优秀的对映选择性得到相应产物。同时，各种取代的N-烯丙基喹啉也具有良好的耐受性，能以良好的收率和对映选择性得到相应产物。而无取代、C4位为苯基和4-氯苯基取代的N-烯丙基吡啶不能得到相应手性产物，2-苯基取代的N-烯丙基吡啶则能以中等的收率和良好的对映选择性得到相应产物。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

考虑到N-烯丙基喹啉和N-烯丙基吡啶的对映选择性不高，作者决定考察烯丙基的几何构型对该反应的影响（Scheme 1）。数据结果显示，cis-异喹啉盐的对映选择性略低，但cis-喹啉盐和cis-吡啶盐的反应收率和对映选择性明显优于trans-喹啉盐和trans-吡啶盐的反应收率和对映选择性。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了进一步证明反应机理，作者进行了一系列对照实验（Scheme 2）。首先，作者将1d和1n同时置于标准条件下反应，未发现有交叉产物生成（Scheme 2a）。在标准条件下，作者将dr值不同的中间体3分别与2b反应，可以得到ee值相同的产物（Scheme 2b）。此外，二氢异喹啉不能发生重排反应生成相应的产物，但可以观察到内酰胺化合物的生成，这说明反应中有Wittig中间体9的生成（Scheme 2c）。这些结果进一步的证明了作者推测的该反应的机理。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

小结：印度国家化学实验室Pradip Maity团队报道了第一例手性亚磷酸酯催化氮杂芳烃的[2,3]-aza-Wittig重排反应，并以良好至优秀的收率和对映选择性得到一系列N-烯丙基异喹啉、N-烯丙基喹啉以及N-烯丙基吡啶的不对称C-H烯丙基化产物。