【Angew. Chem. Int. Ed.】氟化S-腺苷甲硫氨酸作为酶催化氟甲基化试剂

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on style="white-space: normal; text-indent: 2em;">氟是药物和农药化合物开发和优化中常用的取代基。单氟甲基因其与甲基、伯醇、硫醇和末端胺的空间相似性而特别令人感兴趣。尽管氟几乎与质子同构，但氢-氟置换策略可显著改变给定化合物的构象偏好、代谢稳定性、{attr}3229{/attr}性和溶解度。用氟原子或含氟片段取代质子或官能团已被证明是优化治疗性化合物活性的有效策略。氟甲基化药物包括肌肉松弛剂氟喹酮（afloqualone）、麻醉剂七氟醚（sevoflurane）、抗炎药氟替卡松（fluticasone）及潜在的抗惊厥药氟甲基谷氨酸（fluoromethylglutamic acid）。


图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

 

鉴于此，有机氟化物的合成化学多年来一直是激烈发展和创新的主题。相比之下，有关氟生物催化的报道较少。最近，University of Basel的Florian P. Seebeck课题组报道了一种利用S-腺苷甲硫氨酸（SAM）依赖的甲基转移酶作为生产含氟化合物的新工具。


图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

 

在该研究工作中，研究团队证明了卤化物甲基转移酶具有从S-腺苷高半胱氨酸和氟甲基碘催化合成氟化SAM（S-腺苷-S-（氟甲基）-L-高半胱氨酸）的能力。

图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

 

在分离过程中，氟化SAM（F-SAM）由于不稳定可被C-、N-和O-特异性甲基转移酶接受，作为酶催化小分子氟甲基化的底物，从而产生氟化产物。


图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

 

在该项工作中，尝试了八种甲基转移酶的氟甲基化反应，其中有五种（HMT、EgtD、SDMT、MrsA和TAMT）能够将氟甲基转移到C-、N-、O-和S-亲核小分子上，这表明更多的小分子甲基转移酶，或是具有大分子底物的甲基转移酶可以接受F-SAM作为共底物。然而，正如另外三种甲基转移酶SgvM、IMT和NovO没有产物产生，这种能力并不普遍。由于氟和氢的大小相似，这些酶不太可能根据大小区分SAM和F-SAM。实际上，SgvM和NovO均接受空间要求更高的底物S-腺苷乙硫氨酸（SAE）。

总之，这些发现将为招募甲基转移酶生物催化来生产高价值的有机氟化物用于药理和治疗应用铺平道路。



图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

 

参考文献：Fluorinated S-Adenosylmethionine as a Reagent for Enzyme-Catalyzed Fluoromethylation

Angew. Chem. Int. Ed.

DOI: 10.1002/anie.202108802

原文作者：Jiaming Peng+, Cangsong Liao+, Carsten Bauer, and Florian P.Seebeck*


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