三氟甲基(CF₃)基团已成为制药、农用化学品和先进材料中的一个重要基团，因为它具有一系列相关的独特性质，如渗透性、脂溶性和代谢稳定性。到目前为止，已有超过65种含有CF₃基团的药物获得FDA的批准。在过去的几十年里，将CF₃基团引入有机分子方面取得了重大进展。例如，三氟甲基化苯丙酸衍生物已被用作人类过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPAR)的激发剂(方案1)。然而，合成β-三氟甲酸衍生物不是一件容易的事。在有限的成果中，Ding和他的同事在2013年报道了一种铑催化的α或β-三氟甲基丙烯酸的不对称氢化反应来制备它们。2020年，Hong团队首次建立了CF₃-Cu^III配合物对未活化烷烃C(SP³)-H三氟甲基化反应的转化。Studer的研究小组以朗格洛斯试剂为CF₃源，实现了与酸性氟化物的级联自由基烯烃酰基三氟甲基化反应(方案2，a)。

在众多的三氟甲基化反应中，烯烃的邻位三氟甲基化是合成三氟甲基化双官能化烷烃的理想策略。在这一领域中，铜催化在活化各种CF₃源生成CF₃自由基或CuCF₃方面起着至关重要的作用，倾向于加成C=C双键。那么，自由基或阳离子中间体可以在铜催化的辅助下被亲核试剂捕获(方案2，b)。虽然已经开发了一些烯烃的三氟甲基化反应，但还没有关于烯烃的羰基化三氟甲基化反应直接合成β-三氟甲基羧酸衍生物的报道。

以一氧化碳为碳源，过渡金属催化的羰基化反应是合成药物分子、天然产物和聚合物中普遍使用的羰基及其相关基团的最有效的策略之一。在过去的几十年里，羰基化反应取得了巨大的成就，但大多数都是以贵金属为基础的。在最近的铜催化羰基化反应研究中，铜催化的羰基化反应以其独特的性质、廉价和低毒而成为一种新的方法。在最近关于铜催化烯烃羰基化反应的研究中，我们发现活化的铜物种与烯烃形成的烷基铜可以与CO发生羰基化反应。受到这一观察的启发，作者设想，如果CF₃源在铜催化和烯烃的作用下进行单电子转移(SET)，生成的关键烷基铜中间体Int-I可以与CO配位得到β-三氟甲基化的酰基铜，后者进一步与亲核试剂反应生成β-三氟甲基化的羧酸衍生物(方案2，c)。在此，作者报道了铜催化未活化烯烃的羰基化三氟甲基化反应，在温和的反应条件下合成了β-三氟甲基酰胺、酯和酸。值得注意的是，这项工作是第一个关于羰基化三氟甲基化合成β-三氟甲基羧酸衍生物的例子。 

为了研究这种羰基化三氟甲基化反应，选择了4-苯基-1-丁烯1a、苯胺2a和Togni II (-CF₃)作为模型底物。如表1所示，以CuCl₂为催化剂，1,10-phen为配体，在50 ℃，40 bar CO气氛下反应16h，以51%的收率成功地得到了所需的β-三氟甲基酰胺3a，且具有良好的区域选择性(表1，条目1)。在对贱金属前体的测试中，氯化铁(II)和氯化钴(II)显著降低了1a的转化率(表1，条目2-4)。以三氯化锰为催化剂时，未检测到所需产物。随后，研究了不同的双齿氮配体对反应的影响，发现1,10-phen (L1)是该过程的最佳配体。其他配体包括三齿氮配体(L7)和IMes(L8)在这里的效果较差。当使用Umemoto试剂作为CF₃来源时，仅检测到少量产物(表1，条目6)。通过增加Togni II试剂的负载量观察到产量的增加(表1，条目7)。有趣的是，作者能够在60℃获得更好的产率为3a(表1，条目8)。最后，通过增加烯烃1a的量，产率可以进一步提高到72%(表1，条目9)。值得一提的是，该反应总体上是选择性的，优化过程中的副产物主要是2-(三氟甲基)苯胺等。

在优化的反应条件下，作者考察了不同的胺类化合物对这一转化的影响。如表2所示，可以成功地利用含胺给电子基，并以适中的产率(3b-3f)提供所需的产品。此外，含有Br、F和CN等吸电子基团的胺表现出优异的反应活性，以中等到较好的产率(3g-3i)提供了相应的β-三氟甲酰胺。产物3h的结构经X-射线分析进一步确证。受保护的氨基(3j)、吗啉(3k)、荧烯(3l)和羟基(3m)也可与反应相容，以适中的产率生成所需的产物。在此条件下，杂环胺转化成功，目标产物收率适中至良好(3n-3p)。各种伯胺(3q-3w)、次胺(3cc-3ee)、叔胺(3ff)和氨(3kk)也能有效地转化为相应的β-三氟甲基酰胺。不同的环胺(3x-3bb)非常顺利地进行了这种转化，得到了目标产物。重要的是，更具挑战性的二取代胺也是这里合适的起始原料，以适中的产率提供所需的产品(3gg-3jj)。该羰基化三氟甲基化反应中的酰基铜中间体也可被含氧亲核试剂捕获。如表3所示，各种醇有效地反应生成相应的β-三氟甲酯，产率中等到良好(4a-4e)。苯酚可以以40%的产率加入到产品(4 f)中。然而，在标准条件下测定到硫酚或辛烷-1-硫醇时仅检测到痕量产品。取而代之的是，可以得到二硫化物，这也可能解释了结果。令人高兴的是，水还可以作为亲核试剂，以较好的产率提供相应的β-三氟甲酸(4h)。

随后，不同链长的未活化烯烃在此过程中都能被很好地容忍(表4)。含有各种杂原子(O、S、Si)、噻吩、酯、酰胺和邻苯二甲酰亚胺基团的脂肪族烯烃以中等到良好的产率得到了所需的产物(5f-5o)。然后，作者把注意力转向了更复杂分子的β-羰基化三氟甲基化。含有双丙酮果糖和维生素E的底物在该转化中是相容的，不会对反应活性产生明显的影响。然而，α-甲基-4-苯基-1-丁烯提供了低区域选择性和非对映异构体比的目标产物。随着未活化烯烃的羰基化三氟甲基化反应的成功，作者进一步研究了乙烯气体的转化，乙烯气体是工业和有机合成中的重要构件。令人兴奋的是，当在标准条件下用环戊胺、苯胺或2-环己烷-1-醇处理乙烯(5bar)时，所需的产品是以中等到良好的产量生产的(表5)。值得一提的是，1-甲氧基-4-乙烯基苯、丙烯酸乙酯和N-乙烯基乙酰胺也在作者的标准条件下与苯胺进行了测试，但没有检测到所需的产物，这可能是由于相应生成的二次碳自由基的反应活性降低所致。

为了更深入地了解反应的细节，以N,N-二烯丙基-4-甲基苯磺酰胺(7a)为偶联伙伴，进行了自由基捕获实验。通过分子内自由基加成得到了相应的δ-三氟甲基酰胺(7b)，产率为87%，非对映异构体比为3:1。这一自由基加成实验证实自由基中间体参与了这一过程(方案3，a-i)。此外，在作者的标准条件下对(1-环丙基乙烯基)苯7c进行了测试，得到了48%的开环产物7d，进一步证明了该工艺的自由基性质(方案3，a-ii)。此外，(1,10-Phen)CuCF₃配合物也与烯烃1a进行了测试，没有发生反应(方案3，a-iii)。这些实验排除了(1,10-Phen)CuCF₃配合物作为中间体的可能性。

随后，作者尝试了这种转化的两步一锅法，这也以54%的收率产生了目标产品3a(方案3，b-i)。这一对照实验表明，β-三氟甲酸酐是在没有亲核试剂的情况下生成的。与一步法相比，3的产率降低是由于苯甲酰胺衍生物的形成。作者试图用GC-MS检测3a-int，但只得到了酸4h。然后作者在有和没有CuCl₂和1,10-phen两种情况下用4h与DAMc中的苯胺反应，两种情况下都得不到所需的酰胺3(方案3，b-ii)。这些结果表明，酸4h不可能是中间体，在分析过程中酸酐3a-int分解成酸4h。

在上述结果和相关文献的基础上，提出了一条反应路径来解决这种羰基化三氟甲基化反应(方案4)。反应开始时，CuX处理CF₃⁺自由基释放CF₃自由基，同时生成ArCO₂Cu(II)物种。在未活化的烯烃中加入CF₃自由基，形成了新的烷基自由基Int-A。ArCO₂Cu(II)物种可被烷基自由基Int-A氧化生成Cu^III中间体Int-B，再经CO配位和插入步骤生成酰基铜Int-D。在这里，Int-D也可以通过酰基中间体Int-F很好地生成。随后，酰基铜络合物Int-D与胺反应生成Int-E。Cu^I中间体Int-E的最终还原消除生成了所需的β-三氟甲酰胺产品，并为下一催化循环再生了Cu^I。

综上所述，作者开发了一种新的未活化烯烃的羰基化三氟甲基化反应方法。在铜催化剂的催化下，成功地实现了烯烃与Togin-CF₃和氮(氧)亲核试剂的羰基化双官能化反应。在温和的反应条件下，以较好的产率获得了多种有价值的β-三氟甲酰胺、酯和酸。乙烯气体也可以成功应用。值得注意的是，在这种转变中，不同的官能团被很好地容忍。

Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 1-8 

doi.org/10.1002/anie.202112609