钯催化实现脱羰基化氟烷基化反应

氟烷基在众多生物活性分子中普遍存在，因此一直以来，氟烷基化反应的开发都备受关注。在过去，大量方法使用镍，钯和铜等过渡金属催化剂，通过交叉偶联反应来实现芳烃的氟烷基化，但这种方法在可用的底物(卤代芳烃&氟烷基硅烷)范围上存在较大限制，具有局限性。

最近，University of Michigan的Melanie S. Sanford教授使用钯催化剂开发出一种脱羰基化氟烷基化反应。这一方法使用价格低廉且较为稳定的氟烷基羧酸衍生物，在钯催化剂作用下和亲核试剂反应来达成。

在作者提出的反应机理当中，钯(0)会氧化加成到氟烷基羧酸衍生物后发生脱羰基，来生成中间体II。再通过和亲核试剂的转移金属化以及还原消除反应，最终得到产物。这一机理中还存在一个竞争反应，来自于亲核试剂和氟烷基羧酸衍生物之间直接发生的酰化反应。

作者首先对亲核试剂进行了筛选，发现二苯基锌活性最高，最容易发生酰化副反应。因此作者选择活性较低的硼酸和硼酸酯作为亲核试剂来避免副反应。

作者使用三氟乙酸酐(TFAAn)在THF中与钯催化剂和SPhos来反应，并使用¹⁹F NMR来监测反应。在25度温度下加热4小时后，生成了氧化加成产物I-COCF₃，并未得到脱羰基化产物II-CF₃。这一产物需要在90度的加热条件下才能产生。

作者发现，当使用二氟乙酸酐时，氧化加成产物I-COCHF₂依旧能够快速产生，重要的是，脱羰基化产物II-CHF₂也能够在无需加热条件下产生。

II-CHF₂被分离并通过单晶X射线衍射来确定结构。作者发现在II-CHF₂当中，H29和O3原子之间的距离仅有2.39Å，可能存在有氢键相互作用力，从而促进脱羰基化。

作者随后进行了DFT计算，对比了三氟乙酸酐和二氟乙酸酐在脱羰基化反应中的区别。计算结果显示了在二氟乙酸酐中存在的氢键相互作用。同时，两者在脱羰基化过程中的能量差异，也证明了使用二氟乙酸酐较容易发生氧化加成和脱羰基化反应。

作者测试了几种苯硼酸和硼酸酯在转移金属化中的效率，发现仅苯硼酸能够有效反应，而苯硼酸酯则没有发生反应，作者认为这是由于在II-CHF₂上的二氟乙酸根在转移金属化中具有较低反应性而导致的。

作者通过使用四甲基氟化铵将II-CHF₂上的二氟乙酸根换成氟离子，从而提高了转移金属化的反应活性。产生的中间体II-F能够和苯硼酸酯反应，来生成氟烷基化的产物。

基于上述种种结果，作者试图将此方法发展成为催化反应。作者使用活性更高的二氟乙酰氟和硼酸酯通过钯催化剂进行反应，在130度加热条件下，以极高产率得到了氟烷基化产物。

最后，作者展示了反应的底物适用范围。这一方法通过钯催化剂氧化加成后的脱羰基化来形成Pd-F中间体，通过和硼酸酯反应来得到产物。文中通过各种对照实验和X射线衍射，DFT计算等方式进行了对钯催化的细致研究，是一篇较为全面的文献。

图片来源：J. Am. Chem.Soc.

参考文献：De carbonylative Fluoroalkylation at Palladium(II): From Fundamental Organometallic Studies to Catalysis

原文作者：Naish Lalloo, Christian A. Malapit,S. Maryamdokht Taimoory, Conor E. Brigham, and Melanie S. Sanford*

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.1c08551

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