腈类化合物是有机合成的重要砌块。用分子氢催化还原腈类与相应胺是制备胺类化合物的主要方法之一。关于腈加氢反应中的均相催化作用，4d和5d金属配合物已成功开发出来，以获得初级胺。在过渡金属催化中，用地球含量丰富的金属取代贵金属自新千年以来一直是化学家的核心课题。实际上，Milstein, Beller, Garcia小组等人的最新进展，揭示了这种转变的可能性。到目前为止，铁，钴和锰等贱金属在腈类的同类氢化中找到了它们的优点。尽管取得了重大成就，但在更温和、更便宜的催化系统下，仍需要新的催化剂来实现更多类型的转化。

氰基部分的还原是一个循序渐进的过程(Scheme 1)，C≡N由于有一个三重键的高键阶，转化为亚胺中间体(B)被认为是具有挑战性的步骤。这种亚胺中间体是一种优良的亲电试剂，可以进行其他化学转化，但容易被氢分子进一步还原。一级亚胺与胺产物缩合，得到相应的次级Schiff碱中间体D，再经过氢化反应形成二级胺产物。与上述讲述过程不同，如果另一个亲核试剂攻击初级亚胺B，Mannich产物F将原位生成。这中间体的氢化会导致异偶合形成产物G。

吲哚核心的官能团化已经成为一种生成生物分子更方便的替代方案。因此吲哚的直接C3烷基化引起了化学家的注意。通常，这一过程涉及吲哚亲核加成到酮或醛中，然后用硅烷、氢化铝锂或分子氢还原产生的中间体。Beller最近报道了在酸条件下与羧酸进行了还原偶联，然而，这种化学转化中，腈的应用尚未实现。南方科技大学张绪穆课题组受他们最近在Co/四磷化合物在极性不饱和化合物均相氢化中应用的鼓舞，设想这种催化剂也可以应用于腈化合物的氢化转化。

如图Scheme 2所示，研究始于未保护的吲哚与腈的氢化烷基化。2-甲基吲哚和氰苯被选择作为模板底物，用原位形成的钴催化剂对磷配体的进行评估。使用Co/P₄N₂复合物Co(II)-L9时，产率提升至98％。接着研究了关键反应参数对这种转变的影响（Table 1）。最佳条件为3mol的％Co(II)-L9，10mol％的KO^tBu，30 bar H₂，ⁱPrOH作为溶剂，90℃反应24h。

利用优化的反应条件，考察了氢化偶联反应的反应范围(Scheme 3)。含有各种各样取代基的氰苯可以在氢气下与2-甲基吲哚顺利地耦合。相应的3-烷基吲哚被分离出来(3a−3h)。2-呋喃腈也可以用于这种转化(3i)。当使用1H-吲哚时，与氰苯的烷基化也可以进行较高效的反应，而反应只发生在3位(3h)。在吲哚的苯环上引入甲基不影响产率（3m）。然而，甲氧基取代的吲哚需要更高的催化剂量和温度才能得顺利的反应(3n)。烷基腈，如MeCN和丁腈也可以用来引入烷基，但是产率远低于芳基腈，，表明它们在合成化学中的潜力相对较低(3j−3k)。

在上述吲哚烷基化反应中，每种情况下都使用了过量的腈，以保证相对于的高产率。然而，当分析粗反应混合物时，没有检测到氰苯物质，而是观察到了苄胺。将腈还原为相应的苄胺在学术界和化学工业界都具有重要的合成价值。高产率苯胺的形成激发了对均相氢化等转化的探索。如Scheme 4所示，在一个类似还原烷基化的条件的反应下，腈在1mol%的催化剂量下进展顺利氢化。在烷基化反应中，腈类化合物与分子氢反应被还原，得到了相应的苯胺。含有供电子基团的底物反应产率中等 (4d, 4g, 4h, and 4j),。而其他氰苯的收率则令人满意。此外，还测试了烷基腈的氢化，但是没有任何转化。

为了探究反应途径，进行了同位素标记实验。在异丙醇-d8的标准条件下与正常氢气进行烷基化反应时，没有观察到氘化产物(Scheme 5a)。产物中的氢原子不来自质子溶剂，在加氢过程中也没有发生H-D扰乱。相比之下，当在异丙醇中与氘气体进行该反应时，发现了一个具有高氘丰度的氘化亚甲基(Scheme 5b)。

除此之外，作者通过进行了一系列的对照实验来进行了进一步的研究。如果使用3-甲基吲哚而不是2-甲基吲哚，即使在更优化的条件下也没有观察到烷基化产物，只观察到氢化产物苄胺 (Scheme 6a)。C3位置上的甲基显著降低了吲哚在这种化学转化中的反应性。同样，如果应用1,2-二甲基吲哚，也没有发现烷基化产物，这似乎表明了游离N-H部分的重要性 (Scheme 6b)。此外，当使用苄胺代替苯腈时，没有观察到烷基化的吲哚，说明在反应条件下没有发生苯胺的脱氢(Scheme 6c)。

通常，在酸性条件下，醛和酮很容易实现吲哚的还原烷基化(Scheme 7, top pathway)。由此产生的中间体I很容易通过E1机制被消除。由此产生的共轭亚胺是高度反应性的，因此很容易被氢化物还原。在本研究中，氢化烷基化是在基本条件下进行的 (Scheme 7, bottom pathway)。耦合中间体l即将通过E1cB机制消除杂原子。由此得到的共轭亚胺N被认为是被钴氢氢化的，形成吲哚产物。

总之，作者利用钴/四磷化配合物催化腈的氢化转化。在加压氢气下，腈化合物可以直接氢化生成胺，也可以与N-无保护吲哚氢化偶联得到C3烷基化产物。对照实验和同位素标记实验揭示了一种涉及吲哚的亲核加成和胺的消除的途径。

https://doi.org/10.1021/acscatal.1c03461